Vírus Zika: Diagnóstico, Terapêutica, e Vacina

Medicina

10/03/2016

A atual epidemia explosiva do vírus Zika (ZIKV) na América do Sul e Central, bem como do Caribe, representa uma emergência de saúde pública global. ZIKV foi identificado pela primeira vez na floresta Zika em Uganda em 1947. Desde a sua descoberta, ZIKV foi detectado predominantemente nas florestas que circulam entre os primatas e os mosquitos e causou esporádicos, infecções humanas autolimitada na Ásia e África. Geneticamente, ZIKV existe como duas linhagens: africanas e asiáticas. Em 2007, a estirpe asiática do ZIKV acendeu uma epidemia em Yap Island, Micronesia; que então se espalhou para a Polinésia Francesa e em outras regiões do Sul do Pacífico e causou grandes epidemias em 2013 e 2014; posteriormente, ZIKV chegou nas Américas em 2015, causando um número estimado de 1,5 milhões de casos clínicos no Brasil somente em 2015.


ZIKV pertence à Flavivírus gênero dentro do Flaviviradae família. Muitos flavivírus são patógenos humanos significativos que podem causar doenças com risco de vida, incluindo o vírus da febre amarela (YFV), vírus da dengue (DENV), vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus do Nilo Ocidental (WNV) e carrapatos vírus da encefalite (TBEV ). Flavivírus têm um genoma de ARN de cadeia positiva de cerca de 11 000 nucleotídeos. O ARN genómico virai codifica três proteínas estruturais cápside (, pré-Membrana / membrana, e do envelope) e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2a, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5). Semelhante a YFV, DENV, e o vírus chikungunya (uma alfa vírus emergentes), ZIKV é transmitida pelo Aedes spp.mosquitos. Estudos recentes sugerem que ZIKV pode também ser transmitida sexualmente.



Doença

Até 80% das infecções ZIKV pode ser assintomático. Os indivíduos com imunidade comprometida poderia ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de doença grave, se infectado com ZIKV. Sintomas e sinais de infecção ZIKV doença incluem febre, letargia, dor nos olhos, conjuntivite, exantema, dores musculares, e artralgia. Muitos destes sintomas são semelhantes às produzidas por infecção DENV ou vírus Chikungunya, que partilham as áreas geográficas e vetores e muitas vezes cocirculate com ZIKV.


Estas semelhanças sintomáticas ter confundido o diagnóstico clínico para diferenciar estas infecções virais. Para casos graves, as infecções causadas por ZIKV e, em menor grau, vírus Chikungunya estão associadas com a síndrome de Guillain-Barré (uma doença autoimune em que o sistema imunitário ataca os nervos periféricos e danos seu isolamento de mielina, o que leva a um rápido início de fraqueza muscular e paralisia). A maior preocupação é o link para microcefalia relatado no Brasil e na Colômbia. Um aumento de 20 vezes aproximado na incidência em microcefalia foi notada 2014-2015, que coincidiu tanto espacialmente e temporalmente com a chegada de ZIKV.


A microcefalia é uma desordem do desenvolvimento neurológico congênita com o tamanho da cabeça pequena incomum em recém-nascidos. A ligação entre a infecção ZIKV e microcefalia é suportado por crescentes evidências de estudos clínicos e epidemiológicos, embora uma relação causal definitiva deve ser reforçada através de estudos adicionais de controle de caso e corte epidemiológicos e ainda tem de ser demonstrada experimentalmente. O curso da doença de infecção ZIKV continua a ser bem caracterizada. Os modelos animais são urgentemente necessários para estudar patogênese viral e facilitar o desenvolvimento de vacinas e terapêutica.

Diagnóstico

Existem dois tipos de diagnóstico para ZIKV. O primeiro tipo envolve a detecção do vírus e / ou componentes virais. RT-PCR, imunoensaio, e isolamento do vírus foram desenvolvidos para detectar ZIKV ARN, proteínas virais (especialmente NS1), e vírus vivo, respectivamente.


Esses métodos são usados tanto para a vigilância de mosquitos e para o diagnóstico de amostras de pacientes. Entre eles, RT-PCR é o ensaio mais popular devido à sua sensibilidade e especificidade, enquanto que o isolamento do vírus continua sendo o padrão ouro, mas exige mais infraestrutura laboratorial para cultura de células. Uma vez que até 80% dos indivíduos infectados são assintomáticos, doadores de sangue, amostras de bancos de sangue e os órgãos para transplante podem ter de ser testadas para a infecção ou contaminação ZIKV.


O segundo tipo de diagnóstico baseia-se na detecção de anticorpos eliciados por infecção ZIKV. (5) A principal limitação dos ensaios sorológicos atuais é a reatividade cruzada de anticorpos derivados a partir de diferentes infecções de flavivírus. Por exemplo, 10 flavivírus são encontrados no Brasil, incluindo ZIKV. Em regiões endêmicas, o tipo específico de infecção por flavivírus pode muitas vezes ser determinada apenas por um ensaio de neutralização de vírus, o que requer pessoal especializado de laboratório, reagentes de referência, a contenção de laboratório, e um longo tempo de retorno (pelo menos uma semana), e, em muitos casos, mesmo neutralização pode resultar em reação cruzada em indivíduos que tiveram infecções múltiplas flavivírus.


Portanto, um teste sorológico específico do tipo flavivírus é extremamente necessárias não só para o diagnóstico do paciente, mas também para os inquéritos de soroprevalência. O ensaio de sorologia atual baseia-se na detecção de anticorpos contra as proteínas estruturais flaviviral. Os anticorpos contra as proteínas não estruturais virais não foram sistematicamente explorado para ensaios sorológicos. Anteriormente foi relatado que um imunoensaio à base de proteínas WNV NS5 poderia (i) discriminar entre WNV e infecções DENV e (ii) diferenciar entre a vacinação flavivírus (YFV e JEV) e infecção WNV natural. Ela continua a ser determinado se o imunoensaio baseado em NS5 poderia ser aplicada para o diagnóstico de ZIKV e outros flavivírus.



Terapêutica

Não há atualmente nenhum tratamento clinicamente aprovado para quaisquer flavivírus. Duas estratégias poderia ser prosseguido para ZIKV desenvolvimento antiviral. A primeira é a de reutilizar compostos clínicos já existentes, que foram anteriormente desenvolvidos para outras indicações de doenças, para o tratamento potencial ZIKV. Esta abordagem tem sido tentado para outros vírus emergentes, tais como Ebola.


Alguns dos compostos reaproveitado fez mostram atividade antiviral em cultura de células (por exemplo, vírus Ebola). Uma campanha de rastreio semelhante deve ser realizada para ZIKV. Uma vez que os inibidores foram identificados, será crítico para examinar se a concentração do composto necessário para eficácia anti-ZIKV pode ser obtido em pacientes. Os dados farmacocinéticos humanos estão geralmente disponíveis para estas drogas clinicamente aprovados.


A segunda estratégia é desenvolver inibidores de boa-fé de infecção ZIKV e replicação. Tanto a infecção pelo vírus e ensaios de enzimas virais podem ser utilizados para identificar inibidores de bibliotecas de compostos. Estes ensaios têm sido amplamente utilizados para a descoberta de medicamentos DENV. Surpreendentemente, somente a campanha de rastreio baseada-infecção DENV levou a inibidores com eficácia in vivo, enquanto que o esforço de rastreio baseado na enzima viral tem não produziu quaisquer compostos com atividade in vivo antiviral. Em termos de espaço químico, inibidores nucleosídeos / nucleotídeos possuem um grande potencial para o desenvolvimento DENV antiviral.


A experiência adquirida com a descoberta de medicamentos DENV pode ser aplicado a ZIKV. No entanto, o cuidado deve ser tomado ao extrapolar DENV experiência antiviral para ZIKV porque esses vírus são geneticamente distintos e a biologia dos dois vírus poderia ser muito diferente (potenciais diferenças continuam a ser caracterizada). Além disso os inibidores de moléculas pequenas, anticorpos terapêuticos poderia também sido desenvolvidos para o tratamento de infecção ZIKV. No entanto, os anticorpos para a terapia deve ser cuidadosamente selecionados para minimizar o efeito colateral potencial de melhoramento da doença. Um desafio concebível para o desenvolvimento clínico de ZIKV antiviral é a população de pacientes de mais alto risco de mulheres grávidas. Este desafio vai exigir cautela e tempo extra durante o desenvolvimento clínico de terapia ZIKV.


Vacinas

Atualmente, não são licenciados vacinas para quatro doenças flavivírus:. YFV (viva e atenuada), TBEV (inativada), JEV (ambos inativada e vivo atenuado) e DENV (live quimérico recombinante atenuado) Assim, existe uma vasta experiência em o desenvolvimento de vacinas de flavivírus. É concebível que ambas as vacinas de vírus atenuados inativados e vivem poderia ser aplicada a ZIKV. Outras abordagens incluem vacinas de subunidade atraentes, ADN, e plataformas de vacinas de vectores virais, os quais contêm ou expressam proteínas estruturais ZIKV. Cada uma das abordagens de vacina tem as suas vantagens e desvantagens.


Dada a urgência atual, todas as abordagens acima referidas devem ser prosseguido simultaneamente para acelerar o desenvolvimento de uma vacina eficaz. Por exemplo, uma vacina de subunidade pode ser mais segura e poderia exigir um tempo de desenvolvimento mais curto antes do ensaio clínico, quando comparada com uma vacina de vírus vivo atenuado; No entanto, a vacina de subunidade, provavelmente, requerem múltiplas doses para induzir imunidade protetora. Em contraste, uma vacina de vírus vivo atenuado pode requerer apenas uma dose e induzir uma resposta imune mais rápida e robusta, levando a um melhor, proteção de longa duração. O tempo de desenvolvimento, muitas vezes depende da natureza de uma vacina candidata. Dada recursos suficientes, é razoável estimar que as vacinas ZIKV candidato poderia estar disponível para avaliação clínica em 2017.


O impacto da epidemia ZIKV atual vai além da saúde pública. ZIKV está afetando a segurança global e da economia global. Um esforço coordenado é exigido pelo governo, academia, indústria e agências de financiamento para estudar de forma eficiente o vírus, desenvolver medidas de contador, e travar a propagação deste vírus potencialmente devastador.


Fonte: http://pubs.acs.org/journal/amclct

Referências

Este artigo faz referência a outras publicações.

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