Artrite Reumatoide e seus aspectos imunológicos

Medicina

15/08/2015

INTRODUÇÃO

            Artrite Reumatoide é uma doença adquirida através de formados auto-imunes contra IgG. Esses auto-anticorpos são fatores reumatoides e são de classes IgM.

            Indivíduos com genes HLA-DR4 tem predisposição para artrite reumatoide.

O agente que induz esses auto-anticorpos é desconhecido. Dentro das junturas inflamadas, a membrana sinovial está infiltrada com células T, células plasmáticas e macrófagos; o líquido sinovial contém altos níveis de citocinas inflamatórias produzidas por macrófagos, como o fator de necrose tumoral (TNF), IL-1 e IL-8.

           

EPIDEMIOLOGIA

            É uma doença bastante frequente, existindo em cerca de 1% da população geral. As mulheres são afetadas três vezes mais que os homens. A prevalência aumenta com a idade e nos grupos mais velhos as diferenças de sexo não são tão marcantes. Na grande maioria dos pacientes a doença inicia-se entre 35 e 50 anos.

 

PATOGÊNESE

            Há uma predisposição genética para que a doença apareça e isto está relacionado com a presença de determinados HLAs (antígenos leucocitário humano): o HLA-DR4 (gene, na artrite reumatoide) e DR1. Determinados subtipos desses HLAs têm porção hipervariável de cadeia β, uma determinada sequência de aminoácidos. É a mesma sequência nos dois tipos de HLAs e é ele quem confere a suscetibilidade à AR.

 Essa sequência é chamada pelos médicos reumatologistas e imunologistas de epítopo comum. Como é esta região da molécula envolvida na ligação com os peptídeos estranhos e quem faz a apresentação deles aos Linfócitos T, é possível que essa associação entre o HLA e a AR (artrite reumatoide), possa ser explicada pela capacidade, do indivíduo que tem este HLA, de reconhecer um antígeno que inicia o processo da doença.

O fato de o indivíduo possuir dois alelos com o referido epítopo comum coloca-o não só num risco maior de desenvolver uma forma mais grave da AR mas, também, de desenvolver uma forma mais grave da doença em manifestações extra-articulares. O haplótipo HLA-DR4-DQw3,1 parece estar associado com manifestações mais severas de artrite reumatoide, como a síndrome de Felty.

Genes adicionais aos do complexo HLA podem interferir na suscetibilidade à AR, entretanto, não basta que uma pessoa tenha o HLA referido para desenvolver artrite reumatoide. É necessário que agentes ambientais interajam nessa predisposição. Na lista de agentes causais estão vários agentes infecciosos exógenos, imunoglobulinas alteradas e algumas proteínas do tecido conjuntivo.  Poluentes ambientais como sílica e tabaco estão associados ao seu aparecimento ou aumento de sua gravidade.

 

AGENTES INFECCIOSOS

Muitos estudos investigam os diversos agentes infecciosos da AR, essa procura se tornou mais intensa quando foi estabelecido um agente infeccioso para a doença de Lyme que tem uma ação no envolvimento articular parecida com a artrite reumatoide. Vários agentes infecciosos tem sido propostos, como o vírus linfotrópico para células T-tipo 1, vírus da rubéola, citomegalovírus, herpes vírus e micoplasma, mas nenhum deles as pesquisas conseguiram comprovar.

Epstein Barr, um vírus causador da mononucleose infecciosa, tem sido ligados à AR já a algum tempo, pelo fato de 80% dos pacientes com AR terem anticorpos circulantes contra esse vírus e também pelo fato do vírus ser um ativador policlonal de células B, levando a uma superprodução de imunoglobulinas, inclusive do fator reumatoide. Foi descoberto recentemente que a proteína viral gp-110 tinha exatamente a mesma sequência de aminoácidos da terceira porção hiperváriavel de cadeia β comum aos HLA classe 2 associados a AR, ou seja, do epítopo comum. Diante dessa hipótese lógica, nota-se que o vírus de Epstein Barr desencadeia a doença através do mimetismo molecular.

Vem também se acentuando o interesse no estudo de micobactérias devido ao fato de se observar que elas expressam proteínas heat-shock (HSP) ou proteínas do choque térmico. HSP são proteínas produzidas por todos os organismos vivos quando submetidos a um estresse fisiológico. Pode-se considerar que elas correspondem, intracelularmente, aos reagentes de fase aguda, embora respondam de uma forma mais rápida do que estes. Essas proteínas do choque térmico ajudariam na sobrevida das células frente a situações de perigo. As HSP parecem ter um papel no controle do desenvolvimento de infecções. Micobactérias têm múltiplos antígenos HSP, os quais são muito semelhantes aos HSP humanos. Isto nos dá a ideia de que esses antígenos possam estar implicados em doenças autoimunes pelo processo de mimetismo molecular.

  

PROTEÍNAS ALTERADAS

            Além de elementos infecciosos, elementos endógenos como colágeno e IgG têm sido propostos como elementos etiológicos.

            O colágeno é causa de artrite em animais, induzindo uma doença em muito semelhante a AR, a maioria dos estudos aponta que o desenvolvimento de anticorpos anti-colágenos tipo-2 é mais um efeito para amplificar a destruição do que propriamente o causador de AR. Esses anticorpos não aparecem antes do início da doença, o que ajuda a suportar a ideia de que possam exercer um papel secundário.

            Os anticorpos anti-IgG (fatores reumatoides) estão associados com o aumento da morbidade e é, com certeza, um elemento ampliador do processo inflamatório. A observação feita nas pesquisas com pacientes portadores de AR sendo soropositivos, é que respondem bem ao tratamento com rituximabe, um medicamento que elimina linfócitos B sintetizadores de FR, evidenciando o interesse no papel do FR na gênese da AR.

            Alteração no metabolismo de proteínas tem sido enfatizadas desde a descoberta dos anticorpos anti-CCP (peptídeos citrulinados cíclicos). Esses anticorpos ligam-se à proteínas (como a filagrina) que, ao serem modificadas, passam a ter citrulina, ativando a formação dos referidos auto-anticorpos. Pacientes com AR possuem determinado polimorfismo genético para as enzimas que favorecem a reação de citrulinação dessas proteínas, o que acontece ao nível sinovial reumatoide.

            Outro elemento muito valorizado na fisiopatologia da AR é o uso do tabaco. Assim como outros poluentes ambientais, o fumo pode estimular a formação de fator reumatoide em pessoas sadias, e, em casos de doença já estabelecida, torná-la mais erosiva e grave.

            Seja ele qual for, o fator inicial é apresentado às células T helper pela célula apresentadora de antígeno, junto com o HLA classe 2, desencadeando a resposta imunológica. O aumento no número de células T e a proliferação e diferenciação de células B leva a aumento da produção no número de anticorpos. Macrófagos induzem à formação de uma rede extensa de vasos sanguíneos na membrana sinovial, o que é essencial para a evolução da sinovite reumatoide. Essa angiogênese é mediada por citocinas. Coincidindo com a neovascularização, linfócitos circulantes aderem ao endotélio de vênulas pós-capilares e migram através de suas paredes indo se alojar em volta de vasos abaixo da membrana sinovial. Esses linfócitos que se acumulam na membrana sinovial tem um papel crucial no desenvolvimento da AR. Existem na membrana sinovial mais linfócitos T do que B e estes são principalmente do grupo helper-inducer(CD4+).         

            Quase todos os dados experimentais atuais apontam para o fato de que existe uma superatividade de linfócitos na AR, a qual está direcionada para os do grupo helper.

            Essas afirmações tem suporte no achado clínico de que pacientes com artrite reumatoide que adquiriram SIDA melhoram sensivelmente a artrite. Ao serem tratados com AZT, esses pacientes tem recidivas dos sintomas de sua AR.

            Linfócitos T e antígenos ativam células B que proliferam e se diferenciam, em plasmócitos, passando a produzir fatores reumatoides, que podem ser IgM, IgA, IgE e IgG. Os fatores reumatoides formam complexos imunes capazes de ativar o sistema complemento e, consequentemente, aumentar a permeabilidade vascular e promover acúmulo de células tais como polimorfonucleases.

            Estas últimas, ao ingerir os complexos imunes, causam liberação de enzimas hidrolíticas, radicais livres de o² e ácido araquidônico, que serão metabolizados a prostaglandinas e leucotrienos. Esses elementos respondem por grande parte da inflamação da AR.

            É interessante notar que, depois da doença estabelecida, a primazia da célula T parece dar lugar à do macrófago. São as citocinas macrofágicas, as IL-1, IL-6 e TNF-α que predominam no líquido sinovial de uma AR bem estabelecida.

            Isto tem implicação terapêutica, como, por exemplo, no uso de agentes anti-TNF-α.

 

ANATOMIA PATOLOGICA E CLÍNICA

Artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica e auto-imune, ela acontece quando o sistema imunológico que protege o organismo de ataques externos começa a atacar as articulações do próprio corpo. Ela costuma afetar mãos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, pés, ombros, coluna cervical, pescoço, quadris e as articulações temporomandibulares, sem tratamento pode atingir pulmões, coração e rins.

As articulações das pessoas que sofrem de artrite reumatoide tendem a ser afetadas dos dois lados do corpo. Geralmente, no início a dor e a rigidez só se manifestam pela manhã. As mãos ficam duras e doloridas e somente após uma hora voltam ao normal.

A partir daí os sintomas desaparecem e voltam a aparecer na manhã seguinte. Isso acontece porque o processo inflamatório está começando a se estabelecer e, durante o repouso a pessoa acumula líquido dentro da articulação e enquanto não se movimentar o bastante para reduzir a quantidade de líquido dentro da cápsula, a dor não desaparecerá.

Em alguns casos a doença pode ser amena, embora haja períodos de surtos agudos, quando ocorre a piora da inflamação nas articulações. Já em outros, a doença é continuamente ativa e piora ou progride com o tempo. Uma em cada dez pessoas com artrite reumatoide poderá ter um único episódio de atividade da doença, seguida de uma longa redução dos sintomas até que eles desapareçam.

Nas fases agudas, a artrite reumatoide pode provocar perda de apetite, perda de peso, febre baixa, mal-estar, sudorese, moleza, angustia e irritabilidade. Esse quadro pode causar anemia. O paciente com a doença pode desenvolver nódulos reumáticos, que são caroços de tecido que se formam debaixo da pele, geralmente, em áreas do osso que estão expostas à pressão, como por exemplo, em volta do cotovelo, dedos, coluna ou nos pés.

Caso não seja tratada, a artrite reumatoide pode causar destruição das articulações, o que pode gerar deformidades progressivas com perda funcional, desgastes das juntas, ruptura de tendões, instabilidade da coluna cervical.

 

EXAMES COMPLEMENTARES

-Provas de Atividade Inflamatória

VHS, mucoproteínas e proteína C reativa tendem a acompanhar a atividade da doença e servem mais para avaliar a sua severidade do que para diagnóstico. O melhor teste é o da proteína C reativa.

-Pesquisa do Fator Reumatoide

Pode ser feita através da prova do látex ou de Waaler Rose.

A prova do látex é positiva em 80% dos pacientes com AR, ao passo que a de Waaler Rose é positiva em 60% deles. Um aspecto deve ser salientado: o fato de que, no início dos sintomas, muitos pacientes que virão a ser soropositivos se apresentarão com este teste negativo. Só metade dos pacientes tem látex positivo na primeira consulta.

-Anticorpos Anti-CCP

São anticorpos dirigidos contra proteínas citrulinadas, como a filagrina e sua forma circular (peptídeo cíclico citrulinado). Tem alta especificidade, em torno de 90% e parecem identificar os pacientes com doenças mais graves. A sensibilidade varia de 33 a 87,2%. Dependendo do teste utilizado e do padrão genético da população estudada.

-Exames Radiológicos

Na AR ocorre a proliferação da sinóvia, esse tecido anormal(pannus) preenche o  espaço articular e se associa com derrame, distensão da cápsula articular e edema das partes moles. Esses sinais devem ser verificados para fim de um bom laudo para diagnóstico de artrite reumatoide.

 

 

 

CLASSIFICAÇÃO E CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO

 

A orientação para diagnóstico é baseada nos critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia (ACR):

1. Rigidez matinal: rigidez articular durando pelo menos uma hora
2. Artrite de três ou mais áreas: pelo menos três áreas articulares com edema de partes moles ou derrame articular, observado pelo médico
3. Artrite de articulações das mãos (punho, Inter-falangeanas proximais e metacarpo falangeanas)
4. Artrite simétrica
5. Nódulo reumatoide
6. Fator reumatoide (FR) sérico.
7. Alterações radiográficas: erosões ou descalcificações localizadas em radiografias de mãos e punhos.

            Os critérios de 1 a 4 devem estar presentes por, pelo menos, seis semanas.
Orientação para classificação: quatro dos sete critérios são necessários para classificar um paciente como tendo.

            Observação: pacientes com dois ou três critérios não são excluídos da possibilidade do futuro desenvolvimento da doença, não sendo considerados, contudo, para inclusão nesse protocolo.

 

TRATAMENTO

No tratamento da artrite reumatoide precisa ser levado em conta primeiramente a variabilidade do tratamento, precisa ser verificada o tipo, as necessidade de cada paciente, sendo que cada caso é um caso e possui suas restrições.

A ação das drogas se resume na distinção de duas fases:

- Exsudação

- Granulação

 

A primeira fase envolve mediadores inflamatórios como complemento, levando a uma alteração da permeabilidade vascular e consequente recrutamento dos leucócitos polimorfonucleares. Agem nesta fase os anti-inflamatórios e os corticoides.

A segunda fase refere-se á interação entre macrófagos e linfócitos, á produção de interleucinas e ao recrutamento de condrócitos, osteoclastos e fibroblatos. As drogas de ação lenta provavelmente interferem com as células e seus produtos que participam da reação imune.

Entre as drogas, temos os anti-inflamatórios não-esteróides que, em baixas doses, provocam analgesia, e em altas doses efeitos anti-inflamatório. Essas drogas não previnem a progressão nem induzem a remissões como por exemplo:

- Salicilatos agem no metabolismo do ácido araquidônico que leva a uma síntese de prostaglandinas consequentemente ocasionando a diminuição dos sinais inflamatórios.

 - Corticoides bloqueiam o acúmulo de leucócitos polimorfonucleares e monócitos diminuindo a aderência vascular celular.

- Sais de ouro se distribuem por todo o organismo e interferem diretamente na habilidade macrofágica de ser uma célula efetora apresentadora de antígeno.

- D-penicilamina reduz os níveis circulantes de imunocomplexos e fatores reumatoides.

- Antimaláricos que são acumuladas nos lisossomos, onde induzem a modificação morfológica e funcional.

- Levamisol tem como ação imunopotenciadora, restaurando a depressão celular.

Em relação às cirurgias, devem ser instituídas quando, em virtudes da destruição cartilaginosa, viera trazer mais benefícios em termos de qualidade de vida para o paciente.

Também se tem feito o uso de Drogas Modificadoras da Doença (Drogas Remissivas) que agem diretamente na doença, e nos seus diversos mecanismos.

 

           Quadro: Quadro mostrando as principais Drogas Modificadoras de Doença da AR.

 

ARTRITE REUMATOIDE E ATEROGENESE ACELERADA

Tem sido observado em pacientes com AR, um número de eventos cardiovasculares desproporcionais ao restante da população. O risco de infarto agudo do miocárdio, por exemplo, é de 3,1vezes maiores em mulheres com AR de 10 anos de duração do que em controles.

O aumento da prevalência de doenças cardiovasculares nessa situação não é totalmente explicado pelos clássicos fatores de risco como obesidade, hipertensão, diabetes, dislipidemia e etc.

Obviamente esses fatores contribuem para o problema, quando presentes. Todavia é a persistência de um processo inflamatório sinovial generalizado que parece justificar esse aumento. Tanto na AR como na placa aterosclerótica existem processos inflamatórios e imunológicos operando. As duas situações estão associadas com aumento de reagentes de fase aguda (como proteína C reativa, proteína sérica amilóide e fibrinogênio1. Citocinas pró-inflamatórias como a IL- l , IL-6 e TNF-α elaboradas pelo tecido sinovial reumatoide atuam em tecidos distantes gerando alterações pró-ateroscleróticas como resistência à insulina, efeitos pró-trombóticos, estresse oxidativo e disfunção endotelial. A magnitude do processo inflamatório articular se corresponde com a magnitude das alterações ateroscleróticas encontradas.

A mortalidade vista na AR por doenças cardiovasculares possui correlação direta com o número de articulações inflamadas. Desta maneira, a supressão agressiva do processo inflamatório sistêmico deve melhorar o risco de doença cardiovascular.

Alguns autores têm especulado o papel de certos medicamentos usados no tratamento da artrite reumatoide, os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) têm um efeito benéfico sobre o perfil lipídico e atuam como antiagregantes plaquetários.

Já os AINHs principalmente os inibidores de COX-2 estão claramente associados com maior risco de eventos cardiovasculares.

Todos os AINHs elevam os níveis pressóricos e prejudicam os efeitos de drogas anti-hipertensivas como diuréticos inibidores da ECA e B-bloqueadores. Os corticoides sabidamente aumentam a resistência à insulina, alteram o perfil lipídico e causam hipertensão. Outras drogas associadas com hipertensão são leflúnomida e ciclosporina, por último, o metotrêxato parece aumentar o nível de homocisteína sérica, a qual pode ser reduzida peio uso concomitante de ácido fólico. Apesar disto, quando esses medicamentos aparentemente maléficos para a aterogênese suprimem a inflamação da AR, observa-se um ganho em termos de doença cardiovascular.

De maneira reversa, as estatinas, como a atorvastatina, usadas na redução de dislipidemias têm um efeito, ainda que modesto, na redução de atividade da AR.

 

SINDROME DE FELTY

Chama-se Síndrome de Felty a tríade de AR + esplenomegalia + neutropenia. Aparece em menos de 1% dos pacientes com artrite reumatoide. Em sua maioria são mulheres com idade de 55 a 65 anos e com história de artrite reumatoide de longa duração. Raramente a esplenomegalia e a neutropenia precedem a artrite.

A ocorrência em crianças é rara. Cerca de 96% a 100% dos pacientes tem HLA-DR4 e por isto essa doença é dificilmente encontrada em negros. A mortalidade é de 25 a 36% em 5 anos, geralmente por infecção. A doença articular costuma ser severa, erosiva, com nódulos e varias manifestações extra-articulares e perda de peso.

 

SINDROME PSEUDO-FELTY OU SÍNDROME DOS LÍNFOCITOS GRANDES E GRANULARES

Línfócitos grandes e granulares são os linfócitos que não se enquadram dentro das características que os permitam se agrupar entra células B ou T. Representam 5 a 10% das células mononucleares circulantes; 70% dessas células exibem atividade natural killer com as quais exercem atividade citotóxica contra células tumorais ou infectadas contra vírus e citotoxidade celular dependente de anticorpos. Nessa síndrome o fator reumatoide é positivo e existe a presença de anticorpos anti-neutrófilos.

Devido a capacidade que essas células tem de estimular linfócitos B, essa doença se associa a uma grande variedade de manifestações de auto-imunidade, das quais a mais comum é a artrite reumatoide.

 

CONCLUSÃO

Concluímos que a Artrite Reumatoide é uma doença multissistêmica, crônica e de etiologia pouco conhecida, caracterizada por uma sinovite inflamatória de forma persistente, que em geral acomete articulações periféricas em uma distribuição simétrica.

Embora a destruição da cartilagem, as erosões ósseas e as deformidades articulares sejam manifestações típicas, a evolução da AR pode variar.

Observamos uma associação com o HLD-DR4 e os fatores genéticos e ambientais que podem ser fatores cruciais para o desenvolvimento da doença.

Vimos que o desenvolvimento da AR é um evento mediado imunologicamente, em que ocorrem lesões articulares devido a hiperplasia sinovial, infiltrados linfolíticos da sinóvia  e pela produção local de citocinas e quimiocinas por linfócitos que são ativados, e também pela ação de macrófagos e fibroblastos.