Demências Estudo

Medicina

03/05/2015

Demências são caracterizados por critérios clínico-patológicas. Entendimentos moleculares destas doenças, com base em estudos de imuno-histoquímica, investigações bioquímicas, abordagens genéticas, e modelos animais, têm resultado em avanços no diagnóstico. Da mesma forma, a pesquisa translacional nos permitiu aplicar nosso crescente conhecimento científico básico da neurodegeneração para o desenvolvimento racional de novas terapias de investigação com base em nossa compreensão atual da patogênese da doença.Esta revisão discute a aplicação da investigação de translação para o diagnóstico e tratamento de demências. O desenvolvimento de biomarcadores produziu imagem e métodos bioquímicos que auxiliar o médico mais do que nunca no diagnóstico de demência neurodegenerativas, especialmente a doença de Alzheimer. Novos critérios de diagnóstico para a doença baseiam-se nestas técnicas moleculares. E estes biomarcadores são de uso potencial em atividade da doença monitoramento durante os ensaios terapêuticos. Investigações translacionais igualmente ter levado em direção a novos caminhos na pesquisa demência alvejado. Isto é particularmente assim no desenvolvimento e teste de tratamentos modificadores da doença que possam retardar ou impedir a deterioração progressiva. Ensaios clínicos recentes não foram baseadas em estudos empíricos de medicamentos estabelecidos, mas sim sobre os ensaios de medicamentos mostrado, através de experimentos em bioquímica, cultura de células e modelos animais, de interferir com elementos conhecidos da cascata patogênico da doença de Alzheimer.

 

A demência é definida como um distúrbio manifesta-se por perda de capacidade mental que afeta a capacidade de uma pessoa para funcionar. Demência afeta mais de 6 milhões de americanos hoje, a maioria dos quais são idosos. Doenças demenciais estavam em um tempo considerado como de origem psiquiátrica na população mais jovem e de derivação "senil" (ou seja, uma consequência do envelhecimento) em idosos.Havia pouca esperança no tratamento de qualquer um destes. Investigação translacional emergiu como uma força motriz dominante em ambos os avanços diagnósticos e terapêuticos na demência. Esforços de pesquisa multidisciplinares permitem conhecimentos básicos, seja obtida em laboratório por meio in vitro investigação, ciência animal experimental, ou estudos neuropatológicos, a ser aplicado para o desenvolvimento de técnicas diagnósticas ou terapêuticas específicas de doenças. Investigação translacional é bidirecional, com os dados clínicos muitas vezes informar ou influenciar estudos básicos, e permitindo que, por sua vez posterior desenvolvimento com base em pesquisa básica de métodos aplicados clinicamente.

 

Categorização das demências como transtornos clínico-patológicas começou a sério no início do século 20 com neuropatologia moderna, em conjunto com cuidadosos estudos clínicos. As doenças neurodegenerativas incluem a doença de Alzheimer (DA), demência do corpo de Lewy, demência fronto-temporal (FTD), degeneração córtico-basal, paralisia supranuclear progressiva, demência vascular, doença de Huntington, e a doença de Creutzfeldt-Jakob. Neuropatologia clínica, com técnicas de coloração clássicos, forneceu a base original para identificar estes distúrbios. No entanto, nossa crescente compreensão molecular tem aguçado a diferenciação dessas doenças. O uso de ensaios de imunoquímica nos permitiu categorizar demências por tipologia molecular . Esta foi complementada pela identificação de genes que levam a disfunções específicas. Doença de Alzheimer é caracterizada mais exclusivamente bioquimicamente pelo acúmulo de Ap em placas e vasos, com acréscimos intracelulares concomitantes de tau. Lewy corpo demência ações com doença de Parkinson a acumulação de agregados α-sinucleína anormais. Cerca de metade dos casos de FTD, em conjunto com processos de degeneração corticobasal e paralisia supranuclear progressiva, podem ser agrupados como doenças marcadas por depósitos de tau anormal. Outros demências degenerativas são caracterizados por anormalidades de proteína de ligação de ADN TAR 43 (TDP-43), fundidos na proteína do sarcoma (FUS), proteína huntingtina, proteína prião, e outras proteínas .  A identificação das proteínas celulares específicas proeminentemente envolvidos nestas doenças neurodegenerativas levou a in vitro e modelos de roedores, os quais foram utilizados para sondar caminhos da doença, e a promessa de dirigido, em vez de, terapêuticas ensaios empíricos.

 

Os transtornos demenciais de adultos são dependentes da idade, geralmente com incidência crescente nas últimas décadas de vida. Os três patologias mais frequentes são AD, demência de Lewy, e anormalidades doença vascular. Dois ou mais destas patologias comumente coexistir no mesmo indivíduo.  Não é claro se esta é simplesmente uma coincidência, a evidência de uma diátese partilhada, ou indicativos de uma interação entre as cascatas pathoetiologic destas doenças. Além desses milhões de americanos que sofrem de demência, há um maior número de indivíduos que têm comprometimento cognitivo de gravidade insuficiente, extensão, ou consequência funcional para cumprir os critérios para a demência. Este estado é mais frequentemente chamado de transtorno cognitivo leve (MCI). A maioria dessas pessoas estão realmente experimentando as primeiras fases de uma das demências já mencionado, mais comumente AD e, portanto, isso também é chamado de "AD prodromal." Há também aquelas pessoas que não têm sintomas em todos, mas que podem estar em risco de desenvolvimento de MCI e demência. Estas pessoas assintomáticas têm a doença pré-clínica e pode ser chamado de pré-MCI . Eles só seria identificável por biomarcadores, sugerindo que, mesmo sem quaisquer sintomas, eles mostram as primeiras alterações moleculares, celulares, ou radiológicos patológicos, sugerindo estágios iniciais de uma doença demencial que não se tornou sintomático. Grupos de trabalho consenso recentes, patrocinada conjuntamente pelo Instituto Nacional do Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde e da Associação de Alzheimer, têm utilizado o corpo crescente de conhecimento sobre marcadores de doenças moleculares para formular novos critérios importantes, não só para AD  , mas também para MCI  e doenças pré-sintomática ou pré-clínico. Estes critérios devem permitir uma melhor definição dos indivíduos que possam estar no MCI ou fases pré-clínicos de demência. A utilização de imagiologia amilóide para determinar a deposição de amilóide em pessoas que vivem e a utilização de um exame cefalorraquidiano para determinar anormalidades em amilóide, tau, tau fosforilada e são técnicas fundamentais no processo. É possível que a identificação precoce da doença durante o período prodromal   pode permitir a intervenção terapêutica mais eficaz porque o processo de doença pode ser prevenida, interrompida mais cedo, ou atacados antes do aparecimento de alterações mais irreversíveis, tais como a perda de células neuronais. Esta avaliação incidirão principalmente sobre a demência AD e seu estágio precursor MCI, porque AD é responsável por mais de 80% dos casos de demência em idosos.

Grandes avanços na demência ao longo da última década têm transpirado envolvendo ambas as áreas de diagnóstico e terapêutica. Esses avanços brotar o número cada vez mais diversificada de técnicas bioquímicas e microscópicos, análises genéticas, e que se seguiu cultura de células, ratos ou outros sistemas modelo. A precisão do diagnóstico aumentou através da tradução do conhecimento de patogênese molecular para o desenvolvimento de biomarcadores e marcadores genéticos que assistem no diagnóstico, mesmo antes de os sintomas. O número de tentativas terapêuticas têm aumentado rapidamente porque a elucidação das vias bioquímicas, em conjunto com a capacidade para testar intervenções em sistemas modelo, levou a ensaios racional de medicamentos, em vez de ensaios empíricos não específicos ou mais de substâncias escolhidas arbitrariamente estabelecidos, que tiveram um efeito sobre a acumulação de carga da doença.Aqui, vamos discutir os avanços na investigação de translação em relação ao diagnóstico e tratamento da demência.

 

Investigação Translacional Em Diagnóstico De DA

Os avanços na investigação translacional têm liderado a nossa compreensão do diagnóstico de demência para o século passado. As investigações clínico-patológicas correlativos pioneiros de Alois Alzheimer e Frederick Lewy, entre outros, forneceu a base para as definições dos principais demências degenerativas, com base em sintomas clínicos e achados neuropatológicos. Porque descrições neuropatológicas normalmente são feitas apenas na autópsia, após o paciente ter morrido, um diagnóstico de demência, enquanto o paciente ainda está vivo tem tradicionalmente exigido muito esforço clínica. Testes neurológicos e de testes neuropsicológicos fornecer medidas de desempenho cognitivo de um indivíduo, que pode ser julgado normativamente. No entanto, as limitações de tais testes para estabelecer o diagnóstico incluem  a grande variabilidade nos desempenhos humanos e (2) a susceptibilidade dos testes de fatores culturais, educacionais e de realização. Problemas particulares incluem o diagnóstico precoce da doença impreciso, o diagnóstico ante morte  incorreta  da doença clínica estabelecida (por exemplo, demência de Alzheimer versus demência de Lewy), e a sobreposição de desordens de demência (por exemplo, distúrbios de demência corporal de Lewy e doença de Alzheimer combinados). Assim, existe uma necessidade reconhecida de testes que podem proporcionar um diagnóstico "patológico" durante a vida. Os métodos de ensaio tradicionais do tecido, tais como a biópsia, não são susceptíveis de ser amplamente aplicável a perturbações da função cerebral, tanto por causa da capacidade de invasão cirúrgica de uma biópsia do cérebro e por causa das grandes quantidades de pessoas com uma desordem da função cerebral. Assim, a pesquisa translacional envolvendo biomarcadores , seja por meio de ressonância magnética (MRI), de fóton único tomografia por emissão (SPECT) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou por meio de análise bioquímica do líquido cefalorraquidiano (LCR), DNA, ou soro ou plasma sanguíneo, agora está sendo usado para desenvolver melhores métodos de diagnóstico mais recentes.

Estudos neuropatológicos mostraram que as perdas de neurônios, sinapses, e substância branca são acompanhamentos de demência. Estas observações foram traduzidas para estudos in vivo de neuroimagem estrutural para o diagnóstico e acompanhamento de demência. Imagiologia estrutural, originalmente interpretada por tomografia computadorizada e, em seguida, suplantado por ressonância magnética, demonstrou a importância de medir a perda cerebral na demência.  Brains incorrer em perdas de volume detectáveis devido a perdas degenerativas sinápticas e neuronais. Estes equivalem a uma mudança de 1% a 2% por ano, utilizando várias medidas globais de volume do cérebro ou volume ventricular, com um pouco maiores variações volumétricas em medidas regionais específicas de volume do hipocampo.  dados longitudinais detalhados em larga escala de muitas centenas de assuntos surgiram como resultado da Iniciativa de Neuroimagem da doença de Alzheimer. Estes dados nos proporcionaram uma melhor compreensão das taxas de atrofia estrutural e de como estes se relacionam com o envelhecimento normal, a conversão de MCI para AD, ea progressão da AD.  Agora é comum para os radiologistas locais para incluir a possibilidade de diagnóstico de AD depois de rever as imagens com atrofia mesio-temporal marcado. Para os ensaios clínicos, as medições longitudinais de volumes cerebrais são agora incorporado frequentemente por causa de seu uso potencial no monitoramento dos efeitos de tratamento da toxico dependência.

 

As variações regionais em alterações clínicas e neuropatológicas

Alterações neuropatológicas e clínicas não são difusos, mas são variavelmente distribuídos em diferentes formas de demência. Medidas funcionais da atividade cerebral têm sido valioso no diagnóstico diferencial.Estes incluem as técnicas de medicina nuclear de SPECT e PET. Estes métodos têm fornecido imagens do funcionamento do cérebro através da medição de mapeamento funcional agentes substitutos perfusão sanguínea e oxigênio e metabolismo da glicose. Estes estudos de medicina nuclear fornecer biomarcadores "padrão" que permitam uma melhor distinção entre distúrbios que afetam principalmente córtex temporoparietal (AD), córtex parietal e occipital (demência de Lewy), e regiões fronto-temporal (FTD).  Doença de Alzheimer afeta destaque córtices temporais, mas também causas diminuição da atividade nos córtices de associação nas regiões frontal e parietal. Demências fronto-temporal normalmente são marcadas pela diminuição da atividade cerebral em regiões frontal e anterior temporais. Demência de Lewy é muitas vezes acompanhada pela redução significativa na atividade cerebral em regiões parieto-occipital, com menor aflição de regiões frontais e temporais. Esses padrões podem correlacionar com a sintomatologia clínica, mas tem um valor acrescentado biomarcador para auxiliar no diagnóstico diferencial de doenças demenciais. No entanto, ainda há incerteza quanto à interpretação e especificidade desses padrões de imagem.  A ressonância magnética funcional (fMRI) pode fornecer até mesmo medidas menos invasivas da função cerebral de medicina nuclear.

 

Imagem de Molecular e neuroquímico Alterações

Alterações moleculares e neuroquímicos específicos marcar cada demência, e, de uma forma revolucionária, a neuroimagem pode identificar tais mudanças por meio do uso de ligantes específicos. No domínio da investigação, o uso de agentes de ligação Ap proporcionou os meios para visualizar a evidência precoce de placas no cérebro vivo. O primeiro agente a ser amplamente utilizados, o agente de carbono-11 marcado radioativamente ou BTA Pittsburgh Composto B, tem sido prejudicado pela necessidade de um ciclotrão perto do centro da imagem de PET, mas agentes de flúor-18 radiomarcados, incluindo florbetapir (VA-45), florbetaben (BAY-949172 ou AV-1), e flutemetamol, já atingiram largamente utilizado em estudos de investigação. Estudos Initiative Neuroimaging da doença de Alzheimer, financiados através de uma parceria entre os Institutos Nacionais de Saúde e da indústria, têm demonstrado a capacidade, mesmo em centros diferentes, utilizando diferentes instrumentos de imagem, para detectar com segurança obrigatório amiloide.Uma percentagem muito elevada de casos de AD clínica, e, essencialmente, 100% dos casos de AD patologicamente comprovado, mostrar amiloide ligação através de técnicas de imagem PET que utilizam estes agentes. Da mesma forma, pessoas com MCI que progridem para AD geralmente mostram evidências de deposição de amiloide por imagem amiloide PET. No entanto, amiloide ligação observada em exames de PET também ocorre em uma porcentagem moderada (20% -40%) de pessoas com cognição normal, dependendo da idade.  A implicação favorecida deste achado é que as pessoas com tal ligando de ligação estão na começando, assintomática, etapa do AD, que pode se manifestar em algum idade mais avançada. Os achados de imagem foram agora incorporadas nos novos critérios clínicos para a DA, MCI e AD pré-sintomático.  Porque os ensaios clínicos de drogas visam interromper AD na fase mais precoce, estes ensaios pode exigir cada vez mais evidências de amiloide por ligação PET como um critérios de elegibilidade para aumentar a homogeneidade e exatidão do diagnóstico. Em um recente estudo europeu que não usou amiloide ligação como um fator de elegibilidade, quase 20% dos indivíduos que entram no julgamento com clinicamente provável AD não tinha amiloide significativa de ligação, o que sugere um diagnóstico errôneo de AD provável nesses casos. Evidências similares para o diagnóstico clínico imperfeita está presente no estudo Iniciativa Neuroimageamento Doença de Alzheimer de observação, bem como em série neuropatológico. Imagem ligando pode ajudar no diagnóstico, mas também é potencialmente útil no tratamento de monitoramento. Testes de drogas com um anticorpo administrado por via intravenosa específicas para Aβ42 (ou seja, bapineuzumab) ter mostrado na redução dos níveis de amiloide vivo do cérebro em humanos sujeitos de pesquisa,  técnicas de imagem de medicina nuclear que utilizam PET ou SPECT também pode detectar alterações na função nigrostriatal visto na doença de Parkinson e demência de Lewy. Positron imagens tomográficas de emissão com flúor fluorodopa 18 radiolabeled pode revelar insuficiência dopaminérgicos pré-sináptica. Da mesma forma, a imagiologia de PET usando o agente de investigação ¹⁸ F-AV-133, ou SPECT usando tropanos radiomarcados (por exemplo, ¹²³ I-ioflupano [DaTSCAN], que foi recentemente aprovada nos Estados Unidos) que são tomadas pelos transportadores de monoamina vesicular , pode confirmar clinicamente suspeitos déficits dopaminérgicos na doença de Parkinson ou demência de Lewy.

 

Molecular alterações cerebrais Refletida no CSF

Alterações cerebrais moleculares também são discerníveis através da análise de CSF. Obtido através de punção lombar geralmente indolor, CSF contém proteínas do cérebro que são eliminados no fluido circundante e que são cada vez mais objeto de análise. Doença de Alzheimer está associada com determinadas alterações marcantes no LCR, incluindo a redução de Aβ42. Tem sido proposto que existe uma menor concentração de Aβ42 no CSF de pacientes com DA, devido à deposição no parênquima cerebral  ;no entanto, há uma diminuição do nível de Aβ42 em várias outras desordens não DA.  Uma explicação alternativa de baixos níveis de CSF-se que uma diminuição do nível de Aβ42 refere-se a diminuição da actividade sináptica de cérebro. A proteína tau é elevada no LCR de pacientes com DA, mas esse achado não é específico. Um aumento do nível tau CSF presumivelmente reflete aumento da neurodegeneração, com o lançamento desta proteína do citoesqueleto intraneuronal. Um aumento CSF tau fosforilada (P-tau; particularmente, tau fosforilada na posição 181) é uma característica mais específica da DA, relacionada com o aumento da fosforilação de tau na DA. Porque cada um destes biomarcadores em isolamento não é altamente específica, combinações de biomarcadores, tais como rácios de Aβ42 a tau ou outros índices (tais como o índice de tau amiloide, ATI = Aβ42 / [240 + (1,18 × tau)]), tem teve uma utilidade particular no diagnóstico. Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano foram agora incorporadas nos novos critérios clínicos para a DA, MCI e AD pré-sintomático.  ensaios plasma sanguíneo ou soro são cada vez mais procurado e pode eventualmente fornecer a medida menos invasiva, mas, até à data, tem havido menos claro sucesso em medições de sangue, seja por medidas de marcadores específicos, como Aβ40 e Aβ42, ou por mudanças nos aglomerados de proteínas, como revelado pela análise proteômica.  Como amilóide-imagem, os perfis de biomarcadores no LCR pode ser usado para selecionar indivíduos com características moleculares do AD para ensaios clínicos e, potencialmente, pode ser usado para monitorar a eficácia terapêutica. CSF níveis diminuídos de tau pode ser evidência de uma diminuição do grau de neurodegeneração, e os dados preliminares em alguns testes de drogas (por exemplo, bapineuzumab) demonstraram essa mudança. 

 

Fatores genéticos

Fatores genéticos foram descobertos na pesquisa epidemiológica para os fatores de risco para demência. -AD de início precoce pode ser causada por mutações genéticas em APP , o gene que codifica para a proteína precursora amilóide-β, ou em PSEN1 ou PSEN2 , os genes envolvidos na clivagem γ-secretase-mediada deAPP para Aβ42  AD de início tardio está associada com a presença da APOE ε4 alelo do gene, que transporta um risco significativo para a AD: sobre um risco de 2 vezes para uma cópia e um risco mais do que 4 vezes por duas cópias deste alelo em comparação com indivíduos com alelos não ε4. No geral, para pessoas com 55 anos a 75 anos na população dos EUA, apenas cerca de um terço da população em geral tem um alelo ε4, mas cerca de dois terços das pessoas com AD têm um ou mais alelos ε4. Embora a presença de um alelo ε4 não foi comprovada para alterar o curso da doença ou prognóstico, é cada vez mais claro que pode haver sensibilidade diferencial a eficácia terapêutica da droga ou efeitos secundários em pessoas com vs sem um alelo ε4. Vários estudos têm sugerido um efeito do alelo ε4 sobre a eficácia (por exemplo, sobre o donepezil em MCI),  embora isto possa relacionar-se ao diagnóstico, no rosiglitazona em AD  (embora estudos subsequentes não confirmaram qualquer efeito desta droga), e em bapineuzumab em AD,  embora isto possa relacionar-se mais aos efeitos colaterais. Embora os efeitos definitivos de APOE não são comprovados em dados de eficácia, é razoavelmente claro que ter o APOE alelo ε4 é um fator de risco para o efeito adverso da terapia de redução de amiloide; este efeito adverso foi originalmente denominado edema vasogénico mas agora é chamado ÁRIA, estando para imagiologia anormalidade amiloid�ica .  há um risco marcadamente aumentada desta mudança cérebro radiológico, que pode ou não pode ser sintomático em pessoas com APOE alelos ε4 . Esta observação é responsável pelo protocolo em que o tratamento é estratificada por herança genética nos três estudos de fase bapineuzumab, em que os indivíduos sem alelos ε4 são elegíveis para doses mais elevadas de droga do que aqueles com alelos ε4.

Os resultados de estudos recentes analíticas genética têm demonstrado que há um aumento do número de famílias de genes para os quais os polimorfismos podem aumentar o risco genético da AD de início tardio "esporádica". Estes genes incluem membros de processamento de proteínas, a produção de membrana ou o colesterol, e as vias imunitárias / inflamatórias ( SORL1 , CR1 , PICALM , CLU , MS4A4 , CD2AP , CD33 , eEPHA1 ).  Embora variações nesses genes parece ser responsável pela apenas pequenas frações do risco de AD, os achados genéticos tornam provável que as vias recentemente identificados poderiam ser abordados por meio de estratégias de tratamento da toxico dependência.

Para a doença de Parkinson, da mesma forma, existem genes que são relativamente determinante da doença hereditária, se autossômica dominante (por exemplo, SNCA e LRRK2 ) ou recessiva (por exemplo, PARK2 ,PARK7 , e PINK1 ), e aqueles que podem transmitir risco ( UCHL1 , SNCAIP , e GBA ). Em particular, GBApodem prever risco de demência na doença de Parkinson ou demência de Lewy.  Existem hoje vários genes autossômicas dominantes conhecidos para transmitir risco de FTD, incluindo MAPT (tau).

 

Investigação Translacional Em Terapia Por AD

As terapias para a demência podem ser divididos em terapias sintomáticas de sintomas secundários, terapias sintomáticas de doenças específicas, e terapias modificadoras da doença. Sintomas secundários da demência são clinicamente importantes e incluem agitação, agressividade, alucinações, delírios, depressão e incontinência. Embora estes sintomas podem ser refratário a apresentar tratamentos, os medicamentos à base de neurotransmissores, incluindo neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos e anti-espasmódicas, drogas, tem sido valiosa; no entanto, os efeitos adversos são por vezes limitantes.

 

Terapias sintomáticos para AD

Estes foram desenvolvidos pela primeira vez após o reconhecimento do déficit colinérgico em particular em DA. Drogas que causam aumento da acetilcolina cerebral, através da inibição da acetilcolinesterase, foram estudados. A primeira dessas drogas era cloridrato de tacrina, que se tornou disponível em 1993. Três inibidores da colinesterase adicionais foram desenvolvidos com sucesso para uso clínico. O cloridrato de donepezil, bromidrato de galantamina, rivastigmina e têm-se mostrado benéfico de sintomático modesto em AD. Seguindo o desenvolvimento destas drogas, a memantina, uma dependente de actividade glutamatérgicaN -metil- D aspartato antagonista do receptor, foi demonstrada para ter um benefício modesto sintomáticos em indivíduos com DA moderada a grave.  No entanto, nenhum destes cinco medicamentos à base de neurotransmissores , marcado por os EUA Food and Drug Administration para uso em AD (quatro inibidores da acetilcolinesterase e um N -metil- D antagonista glutamatérgico -aspartato receptor), fornecer mais do que um benefício sintomático modesto para pacientes com AD. E estas drogas não parecem modificar a patologia molecular ou curso clínico de pacientes com AD. Investigações de outras drogas que envolvem diferentes sistemas de neurotransmissores, bem como o uso de insulina intranasal, estão em curso. 

 

Terapias modificadoras da doença

Porque terapias estabelecidas na verdade, não modificar o curso da doença, o foco mais forte de descoberta de medicamentos para doenças demenciais é investigações sobre agentes que possam alterar a progressão da doença através afetando fisiopatologia básica doença. Uma variedade de ensaios empíricos existentes de medicamentos ou substâncias naturais, incluindo várias vitaminas, óleos de peixe, compostos botânicos (por exemplo, Gingko biloba), hormonas (por exemplo, estrogénio), inibidores da HMG-CoA redutase, e agentes anti-inflamatórios, sugeriram possível utilidade, mas estudos subsequentes provaram ineficácia no tratamento da AD. Por isso, é ciência médica translacional que provavelmente irá proporcionar avanços no tratamento de AD e as outras perturbações demenciais .

Estudos patológicos mostram que a DA é caracterizada por acumulação de proteína β-amilóide no cérebro, na forma de placas e pela acumulação de tau hiperfosforilada no cérebro na forma de emaranhados. In vitro, modelo animal, e evidência genética humana apontam para a centralidade da β-amilóide na cascata fisiopatológica causando AD.  Assim, muitas drogas em desenvolvimento têm mecanismos de ação baseado em um ou diminuindo a produção de amiloide (através da inibição da β -secretase ou -secretase), aumento da depuração β-amilóide (através da imunização activa ou passiva), ou diminuindo β-amilóide agregação / fibrillization .

 

Inibidores da produção de β-amilóide no AD

Produção Aβ42 pode ser inibida por redução de γ-secretase ou actividade β-secretase ou por aumento da atividade de secretase-α  Tarenflurbil (Flurizan; miríade Pharmaceuticals, Inc), também conhecida como R -Flurbiprofen, atua in vitro como um inibidor seletivo da produção Aβ42 tanto in vitro como em modelos de ratinho.  Esta droga não recentemente mostrou qualquer eficácia ou danos em uma grande fase 3 duplo-cego randomizado envolvendo mais de 2000 indivíduos controlados com placebo.  Não está claro se isso foi por causa de uma ação diferente nos seres humanos do que os ratos, se havia simplesmente uma dose insuficiente ou inadequada penetração no sistema nervoso central, ou se o mecanismo putativo de ação não ocorrem em seres humanos. Semagacesat (LY450139) é um inibidor da γ-secretase que mostraram evidência de ter um efeito sobre a produção de amiloide in vitro, em camundongos, e, comprovadamente, em seres humanos.  No entanto, um estudo controlado por placebo, duplo-cego randomizado de fase 3 foi grande recentemente parou em cima da revisão intercalar devido a evidências de que indivíduos tratados com a droga estavam fazendo menos bem cognitivamente do que aqueles tratados com placebo.  As razões para estes resultados inesperados não são claras, mas, eventualmente, se relacionam com o equilíbrio mudou de produtos amiloides, à inibição geral insuficiente de γ-secretase, ou para efeitos de "off-alvo" deste inibidor em outros processos celulares. Outros inibidores de γ-secretase estão em desenvolvimento, incluindo, nomeadamente avagacestat (BMS-708163), para os quais um estudo de fase 2) foi concluída, e fase 3 desenvolvimento é declaradamente planejado. A inibição da β-secretase também resulta na produção de Aβ42 diminuiu em modelos animais,  e inibidores desta actividade enzimática estão sob desenvolvimento. Aumento da atividade de secretase-α  por etretinato tem sido relatada, e os ensaios clínicos limitados deste agente ter começado.

 

TERAPIAS PARA AUMENTAR Β-Amilóide HABILITAÇÃO EM AD

A imunização ativa

Injeção com peptídeo β-amilóide é eficaz em modelos do rato do AD: depósitos Ap no cérebro são reduzidos, função ea memória é melhorada em tarefas de labirinto.  A primeira droga com este mecanismo de ação tentado em seres humanos foi AN-1792, para que um ensaio de fase 2  foi interrompida prematuramente, devido à ocorrência de meningo-encefalite, que foi sintomático em cerca de 5% dos doentes tratados. Dados clínicos limitados obtidos neste estudo  não mostrou eficácia, apesar de um estudo de acompanhamento de fez parecem mostrar possíveis evidências sugestivas de eficácia. Estudos post-mortem  de alguns indivíduos imunizados mostraram evidência aparente que a imunização pode ter tido o efeito pretendido naqueles tratados. Indivíduos que tiveram uma resposta de anticorpos sorológico mostrou alívio bem-sucedida de amiloide,  e indivíduos imunizados pode ter mostrado alterações benéficas em neurites anormais.  A possibilidade que a depuração amiloide foi bem-sucedida, mas ainda foi acompanhado por falta de melhora clínica ou deterioração clínica levantou a questão de saber se as estratégias de remoção de Ap será realmente bem sucedida.  No entanto, com esses pequenos números, com a falta de clareza quanto à influência de efeitos adversos subclínica em pacientes tratados, e com o atraso do tratamento a autópsia, não é possível para chegar a qualquer conclusão neste momento. É provável que os sintomas inflamatórios graves de AN-1792 foram significativamente relacionadas com o adjuvante imunológico. Estudos laboratoriais experimentais levaram à introdução de outras formas de Ap imunização, incluindo diferentes haptenos e adjuvantes, tais como cridificar vanutide (ACC-001) e CAD-106, que estão agora a ser utilizados em fase 2 dos ensaios. Tais ensaios, bem como ensaios de imunização passiva, deve resultar em dados que podem esclarecer se estratégias de redução de amiloide seja eficaz na estabilização, retardar, ou, menos provavelmente, inverter os sintomas clínicos AD.

 

A imunização passiva

Péptido A imunização passiva com anticorpos para β-amilóide tem demonstrado eficácia em modelos do rato do AD. Bapineuzumab (AAB-001) é um anticorpo monoclonal de ratinho humanizado para a porção N-terminal de β-amilóide. Ele foi submetido a um ensaio clínico de fase 2  e agora está passando por 2 grandes multicêntrico de fase 3 de testes, com mais de 4000 pacientes em estudo. Embora o julgamento de fase 2  não preenchia os pontos finais de eficácia, houve clara evidência de efeitos adversos radiológicos, incluindo edema vasogênico do cérebro em apolipoproteína ε4 transportadoras,  e evidências sugestivas de um benefício do tratamento ativo, particularmente em noncarriers da apolipoproteína ε4 alelo. O ensaio clínico de fase 3 está em curso em ambos portadores (na dose mais baixa) e não portadores do alelo ε4. Um anticorpo monoclonal humanizado mouse diferente para a porção média de β-amilóide, solanezumab (LY2062430), é também submetidos a fase 3 ensaios, após a fase 2 dos ensaios e testes de líquido cefalorraquidiano mostrou incentivando mudanças de biomarcadores.  Este anticorpo pode agir mais para limpar solúvel β-amilóide, embora, em segundo lugar, pode fazer com que a placa de apuramento. Anticorpos adicionais, incluindo crenezumab e gantenerumab também estão passando por fase 2 ensaios .

 

Inespecífica Imunoglobulina Terapia e Outras estratégias de imunização

O sucesso na imunização passiva de ratinhos anti-Ap específico solicitado pequena humano fase 1 e fase 2 dos ensaios de terapia intravenosa imunoglobulina humana não específica.  experiências bioquímicas sugerem que a imunoglobulina intravenosa humana contém algum anticorpo anti-β-amilóide policlonal em níveis baixos,  e isso seria um mecanismo putativo de ação das preparações de imunoglobulina humana, se eles realmente mostraram ter efeitos benéficos em AD. Mecanismos alternativos de ação incluem a modificação da resposta imune. A fase 3 julgamento de terapia intravenosa imunoglobulina humana está em curso em leve a moderada. Uma alternativa à imunização com a proteína ou administração passiva de imunoglobulina tem sido o conceito de vacinação com ADN,  em que a injeção de ADN específica em ratos levou à diminuição da β-amilóide no cérebro.

TERAPIAS PARA INIBIR Β-Amilóide Agregação Na AD

Antifibrillation / antiagregantes

Estudos in vitro e experiências em modelos animais sugeriram que o tratamento com agentes que podem prevenir a agregação de β-amilóide pode ser eficaz contra a DA. O primeiro tal agente testado num ensaio de fase 3, tramiprosate (também conhecido como homotaurina), não conseguiram mostrar qualquer eficácia em testes cognitivos ou testes de biomarcadores de primeira ordem. O programador de droga que tenha interrompido o desenvolvimento da molécula como um fármaco mas tem recaracterizá-lo como um "alimento médico" (Vivimind; Bellus Saúde) comercializado no Canadá. No entanto, evidências de que ele pode ser eficaz contra a AD está faltando. Um agente diferente que aparece para mostrar os resultados pré-clínicos promissores é ELN D005, também conhecido como cilo-inositol, que já completou a fase 2 de testes e para que fase está a ser planeado 3 testes.

 

Terapias Para Prevenir NEURONAL Degeneração AD

Agentes que possam travar Disfunção Tau ou Suporte Neuronal

Dada a importância de degenerescência neurofibrilar de AD, é razoável especular sobre agentes que possam impedir a formação da tau fosforilada em que agrega os emaranhados neurofibrilares em cérebros de pessoas com AD. Em experiências in vitro e em animais sugeriram que uma variedade de agentes pode impedir a formação de emaranhados. Azul de metileno (metiltionínio) foi julgado em um pequeno estudo de fase 2, mas não mostrou nenhuma eficácia clara. O taxol tem sido sugerido para ser de utilidade potencial na base de estudos em animais, mas a sua toxicidade, provavelmente, impede ensaios humanos.Davunetide, também conhecido como AL-108, tem sido proposto, com base em experimentação animal, para ser de utilidade potencial na DA, e um ensaio de fase 1 foi realizada. Os fatores de crescimento pode melhorar a sobrevivência neuronal. A injeção do fator de crescimento do nervo ( NGF gene) no cérebro foi experimentado num número limitado de pessoas em uma fase 1, experiência à prova de conceito. Desde então, as injeções de codificação de ADN para o fator  neurotrófico derivado do cérebro tenha sido objeto de uma fase experimentos.  degeneração neuronal é marcada por um número de processos finais, incluindo a análise da membrana celular, influxo de cálcio, as ativações de caspase, e outros de morte celular vias. A investigação continua em agentes de desenvolvimento que possam intervir beneficamente nas várias etapas mais terminais de lesões do sistema nervoso que ocorrem em comum na doença isquêmica e neurodegenerativa.

 

Demências Não DA

 

As bases biológicas da demência com corpos de Lewy, FTD, paralisia supranuclear progressiva, degeneração córtico-basal, e doença de Creutzfeldt-Jakob são razoavelmente descrito, mas a cascata patogênico destas demências não DA é menos bem compreendido do que é para AD. Assim, avanços no diagnóstico e terapia estão em estágios menos avançados para estas demências não DA. Para distúrbios FTD e produtos relacionados, possíveis medicamentos (incluindo medicamentos de suporte tau-disruptivas ou neuronais para as formas tau desta doença) estão sob consideração, incluindo AL-108, que está sendo julgado em um estudo de fase 2 de paralisia supranuclear progressiva. Da mesma forma, a memantina, que tem efeitos neuroprotetores in vitro, está sendo julgado em um estudo de fase 2 de FTD. Cloridrato de quinacrina tem demonstrado eficácia in vitro para dissuadir a agregação da proteína prião, conduzindo a ensaios deste agente na doença de Creutzfeldt-Jakob; até à data, estes ensaios têm sido limitados, sem sucesso.  Mesmo que a nossa compreensão das cascatas moleculares da AD é limitado, não deixa de ser mais avançada do que a nossa compreensão das bases moleculares destas patológicas outras doenças neurodegenerativas. Assim, as investigações translacionais que levam a métodos de diagnóstico ou terapêuticos potenciais para os não AD distúrbios degenerativos estão ficando para trás aqueles para os AD.

 

• Fonte: JAMA Neurology