Padrão alimentar e Câncer do Cólon

História Natural do Câncer do cólon e Reto

O intestino grosso é um dos locais de mais frequência de neoplasias primárias nos seres humanos, podendo estas lesões ter caráter benigno (adenomas) ou maligno (adenocarcinomas). Praticamente 98% de todos os cânceres do intestino grosso são adenocarcinomas, sendo que estes representam 70% de todas as neoplasias malignas do trato gastrointestinal (Robbins & Cotran, 2012). O câncer de cólon esporádico corresponde a 85% do total de neoplasias malignas colorretais, e a forma hereditária compreende 15% do total de casos deste tipo de lesão. O câncer colorretal hereditário apresenta duas subdivisões: a Síndrome da Polipose Adenomatosa Familiar (FAP), totalizada por menos de 1% de todos os casos e o Câncer Colorretal Hereditário sem Polipose (HNPCC), que corresponde a cerca de 10% do total de casos (Cotti et al., 2000). O desenvolvimento do modelo para a patobiologia da carcinogênese do cólon e reto, como um processo de múltiplas etapas, explica grande parte do sucesso alcançado com o rastreio e detecção precoce desta neoplasia (Vargas & Thompson, 2012).

O câncer do cólon é um dos principais responsáveis pelas mortes por neoplasias malignas, principalmente em países do ocidente, e o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo (Center & Jemal, 2009). Fatores como padrão alimentar adotado e tipo de nutrição são estimados para explicar os índices de 30% - 50% da incidência mundial do câncer do cólon e reto (Vargas et al., 2012). Os fatores de risco relacionados à dieta e outros, como obesidade e atividade física, parecem atuar por múltiplas e diferentes vias que podem se sobrepor (Potter, 1996). Outros fatores de risco são: doença inflamatória intestinal (Retocolite Ulcerativa e Doença de Crohn), cirurgias prévias (gástricas, colicistectomia, ureterossigmoidostomia) e também a genética individual (Williams, 1993).

Globalmente, este tipo de câncer é um importante problema de saúde e sua incidência tende a aumentar com a “ocidentalização” do padrão alimentar adotado pela população. (Ries et al., 2000; Howe et al., 2001). A alta incidência de câncer do cólon e reto pode ser atribuída ao padrão alimentar adotado por estes países, caracterizado por alimentação excessiva de gorduras e proteínas de origem animal, incluindo carne vermelha ou processada e pobre em fibras. Isso favorece a fermentação de ácidos graxos e biliares pela ação de bactérias anaeróbias, levando a formação de substâncias carcinogênicas, que atuam na luz intestinal, alterando o DNA das células e promovendo a seqüência adenoma-adenocarcinoma. Esse padrão alimentar adotado por países ocidentais é pobre em substâncias antioxidantes, que possuem ação reconhecidamente inibidora do processo carcinogênico (Giovanucci, 2002).

Nos Estados Unidos, é considerada a terceira causa de morte por câncer (Jemal et al., 2003). No mundo, os oito tipos mais comuns de câncer no sexo masculino são os de pulmão, estômago cólon e reto, próstata, boca e faringe, fígado, esôfago e bexiga urinária (WCRF, 1997; Koiffman & Koiffman, 2003). Já as mulheres, são mais acometidas pelos cânceres de mama, colo de útero, cólon e reto, estômago, pulmão, boca e faringe, ovário e endométrio (WCRF, 1997; Koiffman & Koiffman, 2003).

No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2012), o câncer do cólon está entre as cinco principais causas de morte por câncer conforme demonstrado pela Figura 2.
 
Figura 2 - Distribuição percentual dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012 por sexo, exceto pele não melanoma, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2012).

Padrão Alimentar e Desenvolvimento do Câncer do Cólon e Reto

Acredita-se que o padrão alimentar e fatores nutricionais agem como modificadores do risco pró e anti-tumorais em todo o processo das várias etapas da tumorigênese do cólon e reto, que inclui iniciação, promoção e progressão (Chan e Giovannucci, 2010). As diferenças significativas nas taxas de câncer do cólon e reto por país, e risco elevado entre segunda e terceira gerações de novos migrantes de um país de baixo risco para um país de alto risco, confirmam os fatores ambientais como fatores de risco para o desenvolvimento do câncer do cólon e reto (Dunn, 1975; Yu et al., 1991; Flood et al., 2000; Maskarinec & Noh, 2004; Center et al., 2009). O distinto padrão alimentar adotado pelas populações de um país para o outro são importantes ferramentas na promoção de estudos em humanos e estudos experimentais, que têm sido conduzidos para avaliar os efeitos da alimentação e nutrição na carcinogênese do cólon e reto (Vargas & Thompson, 2012).

Numerosos estudos experimentais, observacionais e clínicos tem sido utilizados para classificar o padrão alimentar e fatores nutricionais como componente de risco ou de efeito protetor para a carcinogênese do cólon e reto. Utilizando esse critério, as instituições World Cancer Research Fund (WCRF) e American Institute for Cancer Research (AICR) classificaram a relação padrão alimentar/fatores nutricionais e risco para o câncer do cólon e reto nas seguintes categorias: evidências convincentes, evidências prováveis e evidências limitadas, porém sugestivas (WCRF, 2007).

Padrão Alimentar e risco para o câncer do cólon e reto com Evidências Convincentes

Consumo de carne vermelha e processada

O padrão alimentar das populações de muitos países mudou substancialmente na segunda metade do século 20, geralmente com aumento do consumo de carne, e diminuição do consumo de alimentos ricos em amido e fibras (Yoshiike et al., 1996). Uma alta incidência de câncer do cólon e reto entre a segunda e terceira geração de migrantes aos Estados Unidos e outros países ocidentais tem sido positivamente relacionada ao padrão alimentar e estilo de vida (Dunn, 1975).

Vários mecanismos têm sido propostos para explicar como o consumo de carne vermelha correlaciona-se com o aumento do risco para câncer do cólon e reto: aminas heterocíclicas mutagênicas e hidrocarbonetos aromáticos policiclícos são formados quando a carne é preparada em altas temperaturas. Nitritos e componentes liberados na fumaça, sal, e em carnes processadas são convertidos em compostos N-nitrosos, carcinogênicos para o cólon (Bingham et al., 1996; Felton et al., 2002; Cross & Sinha, 2004; Joosen et al., 2009). Além disso, a carne vermelha em si contém altos níveis de heme, um conhecido promotor de componentes N-nitrosos (Cross et al., 2003; Santarelli et al., 2008). Em estudos epidemiológicos, as investigações concluíram que o risco é maior com o aumento do consumo de carne vermelha e processada, mas não está associado com o consumo total de carne (Norat et al., 2002). Evidências em modelos animais apontam a que carne vermelha em altas temperaturas, além de produzir aminas heterocíclicas mutagênicas e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, também pode alterar os ácidos biliares e a composição da flora intestinal levando a um ambiente colônico mais tumorigênico (Roberton, 1993; Lupton, 2004; Pearson et al., 2009).

Padrão Alimentar e risco para o câncer do cólon e reto com Evidências Prováveis

Consumo de fibra alimentar

A fibra alimentar pode diminuir o risco do câncer do cólon e reto (Bingham, 1990; Harris & Ferguson, 1993; Ferguson et al., 2001; Lupton, 2004). Vários mecanismos têm sido propostos para explicar como a fibra alimentar atenua a oncogênese colorretal. A utilização de dietas ricas em fibras, pela ingestão de frutas e legumes, além da liberação de substâncias antioxidantes, acelera o trânsito intestinal e, dessa forma, reduz o tempo de contato das substâncias carcinogênicas com a luz intestinal (Bingham, 1990; Harris & Ferguson, 1993; Ferguson et al., 2001; Lupton, 2004). A fermentação das fibras no intestino grosso leva à produção de ácidos graxos de cadeia curta, tais como butirato, que parece exercer atividade protetora contra o câncer do cólon, através de sua habilidade para promover diferenciação celular, indução de apoptose e inibir a produção de ácidos biliares secundários, através da redução do pH do conteúdo intestinal (Hague et al., 1995; Nagengast et al., 1995). Os resultados de estudos epidemiológicos demonstraram baixo risco para câncer do cólon associado a alto consumo de fibras, frutas, e vegetais (Potter & Steinmetz, 1996; Jacobs et al., 1998).

Padrão Alimentar e risco para o câncer do cólon e reto com Evidências Limitadas, porém sugestivas

Folato

O folato, através da dieta, e o ácido fólico, através da suplementação alimentar e fortificação, foram basicamente associados a uma diminuição do risco de câncer do cólon e reto em numerosos estudos prospectivos (Giovannucci, 2002). Compostos bioativos como o ácido fólico, que é elemento essencial na síntese de novo de purinas (A e G) e do timidalato, apresenta um papel essencial na replicação do DNA e na divisão celular e podem modular a carcinogênese (James et al., 1994; Blount et al., 1997). O ácido fólico exerce importante papel no metabolismo do DNA, e sua deficiência parece aumentar o risco para câncer através de vários mecanismos, que incluem a redução na metilação do DNA e a incorporação de uracil ao invés de timina na cadeia do DNA (Chen et al., 1999) e justamente a depurinação é a forma mais comum de dano espontâneo ao DNA (Robien & Ulrich, 2003).

Colina

A colina foi reconhecida oficialmente como um nutriente essencial pelo Instituto de Medicina (IOM) em 1998. É um nutriente essencial para o transporte de lipídios no fígado e é a principal fonte de grupos metil na dieta. A colina é importante durante o desenvolvimento fetal, quando influencia na proliferação celular e apoptose, alterando a estrutura e função cerebral (Zeisel, 2006).

Gordura animal

A alimentação rica em gordura, pobre em fibras e oligoelementos, designada dieta do tipo ocidental, tem sido há tempos fortemente associada ao aumento da incidência de câncer do cólon no homem (Armstrong & Doll, 1975). A incidência de câncer do cólon e reto e sua relação com o consumo de gordura animal (predominantemente, gordura saturada) têm sido atribuídas ao fato de que gorduras saturadas modificam o metabolismo dos ácidos biliares e alteram a composição da flora intestinal levando a um microambiente colônico mais tumorigênico (Hardison, 1978; Van Eldere et al., 1996).

Experimentalmente, a exposição à dieta ocidental durante a vida adulta constitui fator de risco para o desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas e neoplásicas no cólon de roedores (Newmark et al., 2001). Camundongos alimentados com dieta ocidental apresentaram aumento significativo das taxas de proliferação celular no pâncreas (Xue et al., 1995), próstata (Xue et al., 1997), cólon (Newmark et al., 1990, 2001) e nos ductos terminais das glândulas mamárias (Khan et al., 1994). Em modelos animais, ácidos graxos saturados promovem inflamação via produção de prostaglandina E2 (Mathias & Dupont, 1979), um mecanismo de carcinogênese do cólon e reto que é bem estabelecido em humanos (Wang & DuBois, 2009).

Newmark et al. (2001), demonstraram a indução de tumores intestinais em camundongos através de alimentação com dieta do tipo ocidental, rica em gordura, e pobre em cálcio, vitamina D, ácido fólico, colina e fibras, na ausência de exposição a cancerígenos químicos. Estes autores em estudo de 20 semanas com roedores normais, expostos à dieta ocidental observaram hiperproliferação e hiperplasia das células epiteliais colônicas (Newmark et al., 1990), que foram revertidas pelo aumento da ingestão de cálcio e vitamina D (Newmark et al., 1991, Richter et al., 1995). A dieta ocidental também induziu hiperproliferação e hiperplasia das células epiteliais mamárias (Khan et al., 1994, Xue et al., 1996, 1999), do pâncreas exócrino (Xue et al., 1996, 1999) e da próstata (Xue et al., 1997, 1999) em roedores.

Risio et al. (1996), observaram lesões displásicas nas criptas do cólon de camundongos normais expostos à dieta ocidental em estudo de 104 semanas. Entretanto, não houve o desenvolvimento de adenoma ou adenocarcinoma na mucosa do cólon. Em estudos com camundongos das linhagens Apc 1638N, ApcMin e Mcc, portadores de mutações-alvo para o desenvolvimento de neoplasias intestinais, demonstram que exposição à dieta ocidental aumentou a incidência de lesões neoplásicas (Yang et al., 1997, 1998, 1999).

O padrão alimentar e fatores nutricionais agem como modificadores do risco pró e anti-tumorais em todo o processo das várias etapas da tumorigênese do cólon e reto, que inclui iniciação, promoção e progressão (Chan e Giovannucci, 2010).

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