Envolvimento de metaloproteinases de matriz extracelular na hipertensão arterial

Medicina

22/06/2014

As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) são um grupo endopeptidades dependentes de zinco relacionadas com mudanças vasculares como fibrose, inflamação, reatividade e remodelamento vascular, presente em varias doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão arterial, além disso, estudos têm mostrado que atividade excessiva ou desequilibrada de MMPs está associada à patogênese de várias doenças como doenças neoplásicas e doenças inflamatórias crônicas.


Uma das principais características das MMPs é a capacidade de degradar proteínas de matriz extracelular (MEC), incluindo componentes da membrana basal, colágeno, fibronectina e proteoglicanos. Diferentes metaloproteinases são produzidas por diferentes tipos celulares e se diferem em relação à especificidade de substratos. São classificadas em: (1) Colagenases intersticiais (MMP-1, MMP-8, MMP-13 e MMP-18), (2) Gelatinases (MMP-2 e MMP-9), (3) Estromelisinas (MMP-3 e MMP-10), (4) Matrilisinas (MMP-7 e MMP-26), (5) MMPs de membranas (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-25) e Outras MMPs (MMP-12, MMP-20, MMP-21, MMP-23, MMP-27 e MMP-28) que não se enquadram nesses grupos principais.


Basicamente, as MMPs são compostas de um sítio catalítico contendo Zn 2+ e cálcio e de um pró-peptídio ligado ao sítio catalítico por uma ligação sulfidrila. Por terem propriedades destrutivas, as MMPs são sintetizadas como pró-formas, enzimaticamente inativas, denominada de zimogênios. Assim, a ativação enzimática requer a remoção do domínio pró-peptídeo por meio da degradação deste por outras proteases, tais como plasmina, ou por MT-MMPs (MMPs do tipo membrana).


As MMPs da classe das gelatinases, como as MMPs do tipo 2 (MMP-2) e 9 (MMP-9), apresentam capacidade peculiar de degradar o colágeno I, III e IV.


Por outro lado, o controle da atividade das MMPs nos tecidos também pode ser mediado por inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs), dos quais TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4 têm sido descritos. Os TIMPs dos tipos 1 (TIMP-1) e 2 (TIMP-2) são caracterizadas por apresentarem atividade de inibição contra formas ativas de toda as famílias de MMPs, entretanto a TIMP-1 preferencialmente forma complexo com a MMP-9, enquanto o TIMP-2 forme complexo com a MMP-2.


Portanto as MMP-2 e MMP-9 exercem um importante papel no quadro de hipertensão. Estudos demonstraram aumento das concentrações plasmáticas tanto de MMP-2 como de MMP-9 em pacientes com hipertensão sistólica isolada quando comparados com os controles.


A MMP-9 está presente em neutrófilos, células mesangiais, fibroblastos, macrófagos, células da musculatura vascular lisa e células endoteliais, enquanto a MMP-2 é encontrada na musculatura vascular lisa, endotélio e glomérulo. Apesar de ambas terem localizações em comum, a MMP-2 parece estar mais envolvida com eventos cardiovasculares como o remodelamento vascular por promover tanto a degradação das proteínas de MEC, como por acentuar a migração de células musculares lisa.