Doença de Machado-Joseph: do diagnóstico ao aconselhamento genético

Medicina

18/12/2012

Introdução
A doença de Machado- Joseph ou ataxia espinocerebelar tipo III é uma doença hereditária rara de caráter autossômico dominante. É causada por uma mutação na extremidade do braço longo de um ou dos dois cromossomos, que provoca uma expansão da repetição CAG no gene da ataxina-3 que, por sua vez, codifica proteínas com tratos tóxicos de poliglutamina, trata-se da ataxia espinocerebelar de início tardio mais frequente, afetando aproximadamente 3 em cada 100.000 brasileiros.

Os primeiros relatos conhecidos da doença ocorreram no ano de 1972, onde Nakano et al. foram os primeiros a descrevê-la em descendentes de Guilherme Machado que migraram dos Açores para Massachusetts, Estados Unidos da América (EUA), quatro anos depois foi descrito a mesma patologia na família Joseph no Estado da Califórnia.

No final de 1980, o epônimo "doença de Machado-Joseph" (DMJ) foi recomendado para homenagear as primeiras e as maiores famílias descritas até então. A primeira descrição da DMJ no Brasil foi realizada por Radvany et al. por meio da avaliação de duas famílias. Em 1993, no Japão, Takiyama et al. identificaram o gene MJD1 ou Ataxina-3 (ATXN3) na extremidade do braço longo do cromossoma 14 (cromossoma 14q), um ano depois, Kawaguchi et al. mostraram que existia uma expansão da repetição do trinucleotídeo CAG neste gene em indivíduos afetados.

A doença evolui progressivamente com o passar da idade, sendo que os sintomas e sinais clínicos se manifestam na idade adulta, na maioria dos casos, entre 25 a 55 anos, com uma média de 40 anos, porém, há relatos de casos precoces como de crianças e adolescentes. Após o início dos sinais e sintomas da doença a estimativa de vida desses pacientes é de em média 21 anos. A doença está relacionada com a perda neuronal e inclusões intranucleares neuronais no cerebelo (principalmente no núcleo denteado); no núcleo torácico da medula espinhal; no tronco encefálico (núcleos motores dos nervos cranianos e os núcleos pontinos); núcleos basais (substantia nigra e o fascículo lenticular do globus pallidus), além do comprometimento do tálamo, córtex cerebral e outras estruturas.

Os pacientes, em sua maioria, apresentam ataxia cerebelar progressiva (comprometimento dos movimentos da marcha, membros, disartria e da deglutição), oftalmoplegia externa, síndrome piramidal de liberação (Sinal de Babinski presente), e sinais extrapiramidais (distonia, rigidez, bradicinesia, e até mesmo uma síndrome parkinsoniana completa), atrofia muscular distal e pequenas fasciculações da face e língua. Outro sintoma associado ao tônus muscular são dores crônicas nas costas decorrente da má postura, além desses sintomas existem raros relatos de demência e delírio em alguns pacientes. O presente trabalho teve como objetivo destacar a importância do diagnóstico da ataxia espinocerebelar tipo 3 para que seja realizado o Aconselhamento Genético nos portadores.

Discussão
Atualmente, sabe-se que se trata de uma doença hereditária de caráter autossômico dominante e está relacionada com uma expansão anormal da repetição CAG no éxon 10 do gene ataxina-3, este contido na extremidade do cromossoma 14q. Em indivíduos normais, o gene contém entre 12 e 44 repetições de CAG, enquanto que a maioria dos pacientes tem entre 61-87 repetições.

A penetrância do gene ataxina-3 é de em média 98%, dessa forma, o diagnóstico genético da doença, implica quase sempre que o indivíduo venha a ter as manifestações da doença. Além disso, em relação ao número de repetições, o tempo de início das manifestações é inversamente proporcional e a gravidade clínica dessas é diretamente proporcional. O gene ataxina-3 anormal codifica proteínas com tratos tóxicos de poliglutamina que são responsáveis pela neurodegeneração através da morte celular por toxidade dessas proteínas. Ainda não se sabe a função biológica desse gene na sua forma normal, ou seja, não-expandido, contudo, sabe-se que participa na manutenção da homeostasia, na transcrição genética e na regulação do citoesqueleto.

Atualmente, não existe um mecanismo que explique a patogênese da DMJ, mas com base em estudos genéticos de animais de laboratório foram sugeridas diferentes hipóteses, a principal delas é a visão de que a ataxina-3 anormal, com a sua expansão poliglutamínica, está propensa a adotar uma conformação anormal que forma agregados proteicos. Por se tratar de uma doença autossômica dominante, o risco de um indivíduo heterozigoto que procrie com outro normal gerar outro com a doença é de 50%. Se ambos são doentes, possuem uma chance de 75% de gerar outros indivíduos com a patologia, além de 25% de chance de gerar uma prole homozigótica, sendo que, este não terá a chance de gerar um filho normal.

O diagnóstico da afecção é essencialmente molecular, sendo realizado pela identificação do gene Ataxina-3 anormal através da técnica PCR (Polymerase Chain Reaction), onde o DNA genômico pode ser isolado a partir de linfócitos periféricos através de métodos convencionais. Os produtos da PCR são definidos usando placas gelatinosas de poliacrilamida a 6%, em paralelo com os marcadores de peso molecular conhecido. Apesar do diagnóstico confirmatório ter o escopo molecular, pode-se realizar o diagnóstico clínico quando um ou mais dos antecedentes do indivíduo sintomático apresentarem um diagnóstico molecular da referida doença, contudo, o diagnóstico clínico nunca será confirmatório, além disso, os sintomas sem a análise molecular não exclui as várias hipóteses diagnósticas, devido a semelhança com os vários tipos de Ataxias Espinocerebelares.

A DMJ é uma doença altamente incapacitante e que não possui, atualmente, um tratamento eficaz; impõe uma pesada carga sobre os pacientes e suas famílias, pois os pacientes acabam confinados a uma cadeira de rodas e mais tarde tornar-se acamados, sendo a depressão um sintoma frequente nesses pacientes além de estar presente também nos familiares que convivem com os mesmos.

Pelo exposto, percebe-se a importância do diagnóstico, visto que o quanto antes realizado os portadores poderão ter uma orientação genética, e, assim, optarem por não gerarem descendentes, geralmente no caso dos homozigóticos; ou mesmo, ter auxílio da engenharia genética, de forma a selecionar embriões sem o gene da ataxina-3, gerando indivíduos saudáveis, opção viável apenas para os heterozigotos. Além disso, poderão realizar programas de fisioterapia e fonoaudiologia. Tratamento para os sintomas como a depressão, distúrbios do sono, parkinsonismo, distonia, cólicas e dor. Dessa forma, percebe-se que o diagnóstico precoce é de suma importância para melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos. Alguns estudos recentes trazem esperanças para os portadores dessa afecção, em destaque está um estudo realizado pela equipe de genética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde é utilizado o Carbonato de Lítio, baseado nos achados de estudos pré-clínicos celulares e em animais transgênicos com ataxia espinocerebelar que mostraram eficácia sobre sintomas motores e alterações patológicas.

Convém salientar, também, o uso de substâncias que degradam a ataxina-3 anormal e impedem a sua acumulação a nível celular, através do estímulo da autofagia da proteína mutante, mais susceptível que a normal, processo possível através do uso do fármaco Temsirolimus que melhorou o fenótipo da doença em modelos animais.

Conclusão
Diante do exposto, percebe-se que é de suma importância um diagnóstico precoce desses indivíduos para o devido aconselhamento genético, sendo em última análise, uma chance de gerar indivíduos saudáveis, que por sua vez, perpetuarão sem o risco da doença. Dessa forma, o aconselhamento genético realizado nessas famílias acometidas por essa patologia, poderia satisfatoriamente reduzir o número de afetados, e numa pequena população com baixo fluxo imigratório poder-se-ia extinguir a doença na população local.

Apesar da importância do diagnóstico de patologias hereditárias e do aconselhamento genético da mesma, a maioria dos pacientes e famílias acometidos de doenças puramente genéticas ou influenciadas pelos genes desconhecem amplamente a condição médica que possuem e não foram investigados de maneira adequada para evidenciar os fatores genéticos envolvidos. Além disso, ainda não existe um atendimento pelo SUS que possibilite o enunciado supracitado, contudo, o "embrião" já está em desenvolvimento inicial, e talvez logo, teremos o Aconselhamento Genético inserido no âmbito do SUS.

Referências Bibliográficas
Artigo original: A importância do diagnóstico da ataxia espinocerebelar tipo III e o aconselhamento genético dos portadores. Autores: Thiago Aécio de Sousa e Alynne Delgado. Orientadora: Kelly Ribeiro Sá. Trabalho de Conclusão de Curso, Bacharelado em Biomedicina. Faculdade Santa Emília de Rodat, 2012.