Alergia ao leite de vaca e intolerância à lactose

Medicina

09/12/2012

HISTÓRICO DO PROBLEMA

O relacionamento das sociedades humanas primitivas com as diversas espécies de animais domesticáveis foi um dos principais fatores determinantes das mudanças evolutivas que conduziram grupamentos humanos semisselvagens a se transformarem nas sociedades tecnológicas da atualidade. O primeiro relacionamento efetivo do homem moderno (Homo sapiens) com um animal domesticável aconteceu no período paleolítico com o cachorro (Canis domesticus).[1]

A domesticação do cão foi um acontecimento fundamental na evolução da sociedade humana, e uma das principais estratégias utilizadas pelo homem para suplantar diversas outras espécies animais fisicamente mais fortes, mais agressivas e com capacidade olfatória mais desenvolvida. As habilidades cognitivo-sociais, o faro, a audição e a fidelidade do cão tiveram uma função importante neste período nômade da humanidade, onde a caça e a coleta eram essenciais para a sobrevivência. [2]

Durante o final do período Paleolítico, o homem primitivo começou a desenvolver um relacionamento exploratório com animais que viviam em manadas, inicialmente através do acompanhamento à distância dos grupos, o qual evoluiu para um controle parcial dos deslocamentos migratórios, para finalmente estabelecer, no período Neolítico, um comportamento simbiótico, através da domesticação e restrição destes animais ao seu local de residência. [3]

Neste mister, o auxílio do cão na atividade de pastoreio também se fez fundamental. A domesticação e a exploração sistemática do gado, assim como o domínio das técnicas agrícolas, foram fatores determinantes da transição do período Paleolítico (onde a humanidade era caracteristicamente nômade) para o período Neolítico, onde o homem tornou-se essencialmente sedentário. Esta transição foi acompanhada pelo aparecimento do fenótipo lactase-persistente na espécie humana, que não foi encontrado no DNA de fósseis dos homens da primeira fase do período neolítico.[4]

Aparentemente a persistência da lactase na idade adulta foi uma mutação que surgiu após a domesticação de animais leiteiros e que conferiram aos seus portadores uma grande vantagem adaptativa, e consequente proliferação pela Europa. Ao utilizar o termo “domesticação”, geralmente queremos significar o processo no qual, animais selvagens geram (sob supervisão do criador) uma prole mais apropriada para o convívio com humanos.

Certas transformações físicas e comportamentais foram identificadas como critérios de domesticação (redução no tamanho e na robustez do esqueleto, diminuição da arquitetura craniofacial e do tamanho dos dentes). Estas alterações também ocorreram paralelamente com as populações humanas, em função da construção de abrigos, alteração da alimentação e da mobilidade. Pode-se dizer que a domesticação do gado ocorre de forma paralela à fixação do ser humano ao seu local doméstico, ou seja, a “domesticação” do ser humano.[5]

Com a domesticação, a abundante secreção láctea dos rebanhos pôde ser utilizada como fonte alimentar pelos primeiros “fazendeiros”, que na tentativa de preservar o alimento (na ausência de refrigeração artificial), desenvolveram técnicas artesanais de transformação do leite em subprodutos mais duráveis, como a coalhada e o queijo. A análise isotópica de fósseis bovinos aponta o início da utilização do leite animal na produção do queijo exatamente para o período Neolítico.[6]

Durante milênios, estreitou-se esta relação simbiótica entre a humanidade e os rebanhos de mamíferos, a ponto de não conseguirmos conceber a existência da humanidade sem a presença destes animais como fontes de proteínas e outros nutrientes, não apenas na mesa dos adultos, mas como substituto do aleitamento materno dos bebês.

Aventa-se, inclusive, a possibilidade de que opioides naturais derivados da degradação da caseína bovina (β-casomorfina) possam exercer um possível efeito aditivo sobre o cérebro em formação de mamíferos em desenvolvimento, criando uma verdadeira “dependência” química para o ser humano. [7]

Assim, não causa estranheza, o fato do hábito de alimentar bebês através do fornecimento de grandes quantidades de leite de vaca, estar tão fortemente arraigado à cultura de nossa sociedade (apesar dos malefícios que a suspensão do aleitamento materno conhecidamente traz para o ser humano nos seus primeiros meses de vida).

Esta mentalidade está começando a mudar, mas já houve tempo em que os médicos “especialistas” em pediatria, dedicavam uma boa parte de seu tempo “educando” as mães de seus clientes a preparar “adequadamente” para seus bebês, mamadeiras de leite de vaca, inadvertidos de muitos dos malefícios desta atitude. [8]

Hoje sabemos que a humanidade paga um preço por este alimento, e uma série de doenças podem ter sua origem no consumo inadvertido da secreção mamária bovina. O leite de vaca, administrado in natura, e sem um procedimento de esterilização adequado pode ser responsável pela transmissão de uma série de zooantroponoses, como a salmonelose, a brucelose, a listeriose, a toxoplasmose, a campilobacteriose, a tuberculose e a yersiniose (entre outras).[9]

Ferver o leite foi por muito tempo a única maneira de contornar este risco até que a indústria alimentícia começou a adotar a pasteurização como método prático para esterilizar grandes quantidades de leite de vaca. A pasteurização tornou-se num momento inicial a “panaceia” para o “problema” da alimentação do bebê, tornando o leite de vaca aparentemente seguro e adequado.

Trabalhos realizados em animais, no entanto, sugerem que a pasteurização, na medida em que aumenta a formação de agregados proteicos, aumenta a captação das proteínas bovinas pelas placas de Peyer, promovendo a sensibilização imunológica. [10]

De maneira adicional, descobriu-se que a pasteurização do leite diminui significativamente a concentração de citocinas associadas à indução da tolerância imunológica.[11]

Posteriormente, como forma de transformar o prosaico leite de vaca em um produto de maior durabilidade comercial, o mesmo foi liofilizado e embalado em latas de metal, preservado com conservantes antimicrobianos e um investimento maciço de marketing foi empregado para associar ao produto uma falsa sensação de segurança, praticidade e até mesmo de superioridade em relação ao aleitamento natural. Alguns produtos lácteos foram até alardeados como “terapêuticos” para o controle da alergia. [12]

Paralelamente, percebia-se também que a composição do leite de vaca diferia grosseiramente do leite materno. O leite de vaca natural possui uma quantidade excessiva de proteínas e sais minerais, sendo hiperosmolar[13] e deficiente em uma série de fatores de crescimento fisiológicos para o bebê humano[14].

O “marketing” da indústria alimentícia desenvolveu então o conceito do leite “maternizado”, ou seja, modificado para assemelhar-se nutricionalmente ao leite materno (termo atualmente proscrito pelo International Code of Marketing of Breastmilk Substitutes da World Health Organization).[15]

Criou-se assim um produto com aparentes perfis de segurança que não revelava ao consumidor problemas imunológicos capitais como:
I) a carência no leite de vaca “maternizado” de fatores protetores, como as imunoglobulinas, as citocinas tolerogênicas[16] e as enzimas bactericidas e bacteriostáticas (como a lisozima e a lactoferrina);[17]

II) a alergenicidade[18] inerente à ingestão e absorção sistêmica de proteínas “xenogênicas” não digeridas e absorvidas intactas pelo sistema digestório imaturo do lactente[19] e

III) a presença no leite de vaca de uma proteína potencialmente imunossupressora, inexistente no leite humano, e forte candidata a ser responsabilizada pelo desequilíbrio imunológico que pode comprometer o desenvolvimento natural da imunotolerância do lactente: a beta-lactoglobulina (Bos d 5), da qual falaremos com detalhes adiante.

O primeiro estudo sistematicamente conduzido sobre a alergia ao leite de vaca foi realizado por um biólogo no Instituto Pasteur e publicado em 1909.[20]

Em seu tratado sobre “l’Anaphylaxie lactique”, Besredka descreve toda a metodologia para sensibilizar cobaias através de injeções subcutâneas de leite de vaca fervido, de como provocar a anafilaxia através da injeção intracerebral de leite de vaca e como promover a dessensibilização (“vaccination antianaphylactique”) pela administração por via oral do leite de vaca a cobaias sensibilizadas (o que chamamos hoje de indução de tolerância oral).[21]


REAÇÕES ADVERSAS A ALIMENTOS

O uso de nomenclatura padronizada [22] que não deixe margem para dúvidas ou interpretações ambíguas é essencial, não somente para que pesquisadores e clínicos possam extrair conclusões adequadas de seus experimentos,[23] mas também para que as estratégias terapêuticas e profiláticas possam ser convenientemente propostas aos pacientes.[24]


O termo “alergia alimentar” é muitas vezes utilizado pelo leigo, de maneira inapropriada, para representar qualquer tipo de condição supostamente desencadeada pela ingestão de algum alimento específico [25]. O diagnóstico médico de “alergia”, no entanto, deve necessariamente implicar no conhecimento do mecanismo imune responsável pela hipersensibilidade. [26]

Quando o mecanismo desencadeante dos sintomas não está esclarecido, o melhor termo a ser utilizado é “reação adversa ao alimento”. [27] Quando os sintomas são isolados (não reprodutíveis), diz-se que é uma reação adversa ocasional. Quando os sintomas são reprodutíveis, causados por um estímulo específico e provocados por doses normalmente toleradas pela maioria das pessoas, classifica-se a reação adversa como “hipersensibilidade alimentar”,[28] uma denominação genérica que não implica na fisiopatologia do mecanismo relacionado.

Quando a natureza da reação já está definida e é uma hipersensibilidade confirmadamente causada por mecanismos imunes, pode-se empregar o termo “alergia alimentar”. Se os mecanismos responsáveis pela reação de hipersensibilidade forem definidos como de natureza não imune, deve-se empregar o termo “intolerância alimentar” ou “hipersensibilidade alimentar não alérgica”.

Nas alergias alimentares, por sua vez, procura-se fazer a distinção entre as reações mediada por IgE, as reações não mediada por IgE e as reações de natureza mista, onde estão envolvidos mecanismos mediados por IgE e mecanismos não mediados por IgE.[29]


REAÇÕES ADVERSAS A ALIMETOS DE NATUREZA IMUNE

As reações adversas aos alimentos de natureza não imunológica podem, por sua vez, ser devido a propriedades inerentes ao alimento ou a características fisiológicas do indivíduo. [30] Podem ser de natureza tóxica (por exemplo, por contaminação com microorganismos patogênicos e seus produtos),[31] ou pela presença de componentes farmacologicamente ativos na alimentação (como no complexo sintomático do glutamato monossódico).[32]

Algumas destas reações são difíceis de serem distinguidas de uma verdadeira reação alérgica, como no caso da intoxicação pela toxina escombroide [33] (que na verdade é a própria histamina produzida pela degradação enzimática bacteriana do aminoácido histidina), suscetível de ocorrer com alimentos mal refrigerados como peixes escombroides (atum, sardinha, cavala, etc.) ou queijos suíços.


Algumas intolerâncias são devidas à deficiência enzimática específica do indivíduo afetado, como por exemplo, a enxaqueca induzida por ingestão de alimentos ricos em tiramina em indivíduos com defeito metabólico para o processamento deste aminoácido,[34] ou a deficiência de lactase (da qual falaremos com mais detalhes adiante no capítulo específico sobre reações adversas a laticínios).


REEAÇÕES ADVERSAS A ALIMENTOS DE NATUREZA NÃO IMUNE

A linha de raciocínio clínico que classifica as reações alérgicas em “mediadas por IgE” e “não-mediadas por IgE” segue uma abordagem simplificada, moldada pelas limitações diagnósticas impostas pela prática clínica. Apesar de ser uma classificação útil no manejo dos pacientes dentro de um ambulatório, está longe de refletir a fisiopatologia do problema.[35] Diversas classificações já foram propostas para a alergia alimentar. Por ser um assunto extenso, elaboramos uma pequena revisão sobre o tema no capítulo dos apêndices.


EPIDEMIOLOGIA DA ALERGIA ALIMENTAR

A incidência exata das alergias alimentares ainda é desconhecida. Uma meta-análise publicada em 2007 mostrou heterogeneidade acentuada das taxas de prevalência, como resultado das diferentes metodologias empregadas e das diferenças entre as populações estudadas. De um total de 934 artigos encontrados, apenas 51 foram considerados adequados para inclusão. Nos trabalhos envolvidos a incidência de “alergia alimentar” auto-relatada variava de 3% a 35%.[36]

O grande problema na avaliação real desta incidência é que boa parcela dos sintomas reconhecidos pela população como “alergia alimentar”, não preenchem necessariamente os critérios médicos para o diagnóstico de uma doença de natureza imunológica. Além disso, os testes diagnósticos disponíveis ainda são imprecisos e deixam margem não negligenciável para falsos positivos e falsos negativos.

Mesmo os testes com dieta de exclusão e enfrentamento nem sempre são confiáveis, uma vez que muitos pacientes alérgicos não apresentam necessariamente reações a todo contato com determinado antígeno alimentar. Algumas vezes o paciente ingere impunemente determinado alimento e em outras apresenta inequivocamente os sintomas.[37]

Vários fatores podem influenciar estas diferenças, como a falha na digestão proteica do alimento[38], o tipo de preparo culinário ou industrial ao qual o alimento é submetido[39], e até a realização de práticas esportivas após a ingestão do alimento[40]. Estimativas clássicas americanas situam a prevalência da alergia alimentar em torno de 3,7% da população adulta e 6% da população infantil[41].


DIAGNÓSTICO CLÍNICO DAS ALERGIAS ALIMENTARES
O diagnóstico clínico de hipersensibilidade de natureza imune baseia-se nos sintomas descritos na anamnese, nos sinais encontrados durante o exame propedêutico, nos resultados dos testes cutâneo-alérgicos, nas provas de provocação ou enfrentamento realizado in vivo e nos resultados dos exames laboratoriais realizados in vitro.
O ato de diagnosticar uma doença imuno-alérgica exige a sua diferenciação de uma série de outras entidades nosológicas com um perfil semelhante de sinais e sintomas, o que torna esta tarefa um desafio complexo devido à inexistência de um padrão ouro para o diagnóstico clínico inequívoco.[42]

Alguns autores adotam a prova de enfrentamento com o alérgeno alimentar sob a metodologia duplo-cego placebo-controlado como um teste diagnóstico padrão, inclusive elegendo-o como "padrão-ouro".[43]

No entanto, os testes de enfrentamento não distinguem entre a hipersensibilidade de natureza imune das intolerâncias não imunes, estão sujeitos a alguns vieses (como a realização ou não de esforço físico como desencadeador da crise ou a ingestão concomitante de coadjuvantes)[44],[45], são de elaboração complexa e necessitam ser realizados em ambientes monitorados. Requerem assistência de pessoal especializado em ambiente hospitalar por período prolongado de observação, pois não é isenta de riscos e por isso mesmo eticamente questionável.

Os testes de enfrentamento têm potencial para evidenciar apenas reações imediatas capazes de iniciar quadros clínicos de relativa gravidade, sendo inapropriados para caracterizar a intolerância em quadros insidiosos como a dermatite atópica ou a dermatite herpetiforme. Deste modo as provas de provocação se prestam melhor a desencadear reações mediadas por IgE que poderiam ser diagnosticadas por outros meios menos trabalhosos.

As provas de provocação ainda são consideradas o “padrão ouro” para diagnóstico das intolerâncias alimentares, não pela sua praticidade ou pela sua sensibilidade/especificidade, mas simplesmente pela inexistência de outros exames laboratoriais fidedignos que possam ser rotineiramente utilizados para comprovar uma relação causa-efeito entre os sintomas e o alimento suspeito.
Os testes in vitro, por outro lado são absolutamente seguros, mas geralmente limitados ao componente sérico-humoral do paciente, o qual nem sempre representa o compartimento orgânico onde se processa a fisiopatologia da doença alérgica, que muitas vezes tem um caráter anatômico ou tecidual delimitado.

Mesmo pacientes que têm uma hipersensibilidade mediada por mediadores típicos de mastócitos e eosinófilos, como a proteína catiônica eosinofílica e a histamina, (demonstrados por dosagem luminal após prova de enfrentamento intestinal), podem ter níveis normais de anticorpos específicos no soro, sugerindo a produção exclusivamente local destes mediadores.[46, 47]

Testes cutâneos também podem estar sujeitos a apresentar reações locais pela presença no alimento de liberadores inespecíficos de histamina. No caso do leite de vaca, especificamente, isto pode ocorrer pela presença da beta-casomorfina-7, um opioide capaz de liberar histamina diretamente dos mastócitos não sensibilizados imunologicamente. [48]


A identificação do(s) alimento(s) agressor (es) muitas vezes é um desafio para o clínico, que possui poucas ferramentas diagnósticas ao seu alcance. A dosagem de IgE específica e os testes cutâneo-alérgicos imediatos têm limitado alcance para identificar as reações do tipo I de Gell e Coombs. Reações tardias do tipo IV teoricamente poderiam ser identificadas pelo teste de contato atópico que ainda estão longe de ser padronizadas para uso clínico de rotina.


Na tentativa de superar esta dificuldade alguns autores propuseram o enfrentamento “ex vivo” com o antígeno suspeito no duplo intuito de identificar o alimento causador e o mecanismo imunológico envolvido. O enfrentamento “ex vivo” com a beta-Lactoglobulina bovina (Bos d 5), monitorado através do teste de inibição da migração do leucócito foi descrito com entusiasmo em uma renomada revista de pediatria[49] como uma promessa para substituir os testes de provocação oral, mas a sua relativa complexidade e subjetividade analítica não o popularizou como um exame de rotina, tendo sido até o momento muito pouco explorado.


Testes de proliferação de linfócitos[50] e de enfrentamento de basófilos[51] são utilizados na pesquisa científica, mas muito complexos e dispendiosos para serem utilizados na prática clínica.

Deste modo, cada informação conseguida compõe apenas uma peça entre várias outras necessárias para a compilação do diagnóstico clínico definitivo. Nenhuma informação isolada possui valor absoluto para a inclusão ou exclusão do diagnóstico de alergia alimentar, mas alterações acima de certos limiares estão fortemente correlacionadas com sintomas clínicos. Por essa razão mesmo em trabalhos científicos padronizados, se aceita por razoável a inclusão de pacientes no estudo quando apresentam uma “história clínica convincente” de alergia, em função mesmo da dificuldade de se padronizar um único teste diagnóstico como critério de inclusão ou de exclusão.[52]


REAÇÕES ADVERSAS AO LEITE DE VACA

As reações adversas a laticínios são motivo de preocupação médica desde o tempo de Hipócrates, que descreveu indivíduos que apresentavam reações adversas à ingestão de queijo. Hipócrates atribuiu intuitivamente estas reações à presença em maior ou menos quantidade de algum tipo de “constituinte” ou “humor” hostil ao queijo e que agia sobre o organismo sob influência deste alimento.[53]

Apesar dos avanços científicos, muitas vezes ainda nos sentimos como Hipócrates frente a um paciente com queixas específicas (ou inespecíficas) que envolvam a suspeita de reação adversa a algum tipo de laticínio. A tentativa de explicar a natureza (fisiopatologia) destas reações adversas tem seus principais empecilhos:
(A) na diversidade de possibilidades,
(B) no conhecimento incompleto dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos e
(C) na carência de exames e testes específicos para o diagnóstico. Desde Hipócrates já avançamos muito, mas ainda temos muito a aprender.

A caracterização das reações adversas relacionadas ao consumo de laticínios pode ser em algumas ocasiões um grande desafio para os médicos que lidam na atenção primária, ou mesmo para os especialistas em pediatria, gastroenterologia ou alergia e imunologia. A grande diversidade de mecanismos envolvidos e sobreposição de sintomas e sinais podem tornar a confecção de um diagnóstico preciso em um trabalho elaborado, principalmente quando mais de um mecanismo ou mais de um alimento estão envolvidos.

Apesar desta complexidade, o processo propedêutico tende a definir um único diagnóstico ou um único mecanismo fisiopatogênico na tentativa de “rotular” o paciente e minimizar a angústia do desconhecido. Geralmente um diagnóstico justificado é suficiente para dissipar a insegurança do paciente (mesmo quando os sintomas persistem), assim como para adiar uma investigação posterior onerosa e trabalhosa. [54]

Esta abordagem simplificada, algumas vezes é bastante útil, principalmente ao considerarmos pacientes que tenham dificuldade para lidar com um grande número de informações ou compreender as sutilezas do diagnóstico diferencial. Adicionando-se a isso os custos dos exames, é até compreensível que o médico assistente fique satisfeito com um diagnóstico simplificado, principalmente se o paciente está assegurado de que não se trata de uma doença perigosa. Uma vez eleito o “alimento culpado”, o próximo passo seria definir ou inferir o mecanismo responsável pelos sintomas clínicos.

Uma perspectiva dualista coloca em evidência as hipersensibilidades imunes (alergia às proteínas) e as intolerâncias por deficiência enzimática (intolerância à lactose).[55] Várias revisões excelentes definem as diretrizes para diferenciar as alergias das intolerâncias aos laticínios,[56] mas, apesar de toda elocubração teórica, existem pacientes que simplesmente não se enquadram neste tipo de polarização.

Nas últimas décadas os recursos diagnósticos para diferenciar a alergia da intolerância têm aumentado e se disseminado, assim como seus custos. Entre as síndromes de intolerância, a mais comum é a intolerância à lactose devido à hipolactasia.

O padrão ouro para diagnosticar a deficiência de lactase é a medida da atividade da lactase realizada diretamente no enterócito,[57] mas este é um teste invasivo substituível satisfatoriamente por testes funcionais menos invasivos como o teste do hidrogênio expirado,[58, 59] o teste de tolerância â lactose,[60] e o teste genético.[61]

Para diagnosticar as hipersensibilidades imunes, existem os testes cutâneos, as dosagens de IgE específica (radiométricas, enzimáticas e colorimétricas), o imunoblot e os testes de enfrentamento celular ex vivo.[49] Entretanto, estes recursos nem sempre estão prontamente disponíveis para o médico assistente que às vezes depende exclusivamente de seu julgamento clínico para elaborar um diagnóstico.

Este julgamento clínico nem sempre é fácil, uma vez que mesmo indivíduos com hipolactasia severa podem tolerar a ingestão de certa quantidade de leite devido ao tipo de microbiota colônica que albergue e de uma sensibilidade intestinal diminuída. [62] A ação da beta-galactosidase liberada do iogurte pela digestão gástrica ou biliar pode contribuir para a digestão da lactose e tolerância.[63] Em adição a esta complexidade de fatores existem também as modificações industriais das proteínas bovinas realizadas pela indústria alimentar, como por exemplo a polimerização induzida pela transglutaminase na preparação de iogurtes ou queijos cremosos.[64]

Estes fatores podem interferir no estabelecimento de um elo clínico entre a ingestão da proteína do leite e o início dos sintomas. Apesar destas dificuldades, ao diagnosticar um paciente adulto com hipersensibilidade ao leite de vaca, o médico assistente pode preferir não optar pela investigação laboratorial e basear-se nas estatísticas que relatam uma alta incidência de hipolactasia (estimada em 50 a 70% na população latino-americana)[65] em contraste com a incidência estimada de alergia ao leite de vaca em torno de 0,5% da população adulta.[66]

Esta tendência pode criar um viés diagnóstico, uma vez que cada vez mais indivíduos são rotulados como intolerantes à lactose, deixando de ser investigados apropriadamente para a alergia às proteínas do leite de vaca.


REAÇÕES ADVERSAS AO LEITE DE VACA DE NATUREZA NÃO IMUNE

Como linhas gerais, podemos dividir as reações adversas não imunes aos laticínios em duas grandes categorias: reações tóxico-infecciosas e reações metabólico-enzimáticas


REAÇÕES ADVERSAS DE NATUREZA TÓXICA-INFECCIOSA
Laticínios (como todos os outros alimentos) podem ser fonte de contaminação alimentar por microorganismos, que produzem reações de natureza tóxica (toxinas) ou infecciosa.[31]

Muitas vezes estes sintomas simulam ou se superpõem aos sintomas de outros tipos de reações adversas, mas, ao contrário das reações de natureza imunológica ou metabólico-enzimática, costumam produzir quadros agudos e autolimitados, predominantes em sistema digestório, com sintomatologia gastrointestinal (vômitos, diarreia, cólicas intestinais) ou sistêmica (hipertermia e síndrome do choque tóxico).

Esta é ainda uma visão simplificada, quando consideramos que mesmo nestas reações sempre existirá a presença de um componente imunológico de maior ou menor importância. [67]

REAÇÕES ADVERSAS DE NATUREZA METABÓLICA-ENZIMÁTICA

Sendo o leite uma fonte de diversas biomoléculas, diversos tipos de deficiência metabólicas podem produzir quadros clínicos bem definidos seguindo-se à sua ingestão. As deficiências que causam sintomas mais graves são a galactosemia e a fenilcetonúria.

A galactosemia clássica é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT, EC 2.7.7.12), que resulta no acúmulo dos metabólitos galactiol e galactose-1-fosfato. Nestes pacientes a ingestão de galactose provoca disfunção hepatocelular, disfunção renal, hipoglicemia, catarata e septicemia. A retirada da galactose da dieta reverte o quadro.[68]

A Fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH, EC 1.14.16.1), caracterizada pela inabilidade de converter o aminoácido fenilalanina em tirosina, resultando em seu acúmulo no organismo. Pacientes com fenilcetonúria, quando não submetidos a dietas de restrição em fenilalanina apresentam disabilidade intelectual severa e anormalidades neurológicas.[69] Sendo os leites (materno ou bovino) ricos em fenilalanina, os mesmos devem ser proscritos da dieta.


INTOLERÂNCIA À LACTOSE

No ser humano a lactase é geneticamente programada para ser expressa durante os primeiros anos de vida, sendo sua expressão cancelada irreversivelmente durante a adolescência (hipolactasia de início tardio).[70]

A persistência da expressão da lactase é considerada uma mutação transmitida de maneira autossômica dominante, tendo-se identificado diversos polimorfismos associados a esta atividade.[71-73] A intolerância à lactose resulta da ausência (temporária ou definitiva) da lactase (lactase-phlorizin hydrolase; LPH; EC 3.2.1.108), enzima presente nas microvilosidades intestinais responsável pela dissociação de lactose (galactose β-1,4 glucose) em galactose e glicose.[74]

A ausência de lactase pode ser congênita, transitória ou de início tardio.[56] A ausência congênita da lactase resulta na incapacidade permanente de digerir a lactose desde o nascimento (condição rara, autossômica recessiva).

A hipolactasia pode ser transitória quando é secundária à uma agressão ao epitélio intestinal (condição relativamente comum em gastroenterites infecciosas ou mesmo na alergia ao leite de vaca). A intolerância à lactose apresenta sintomatologia eminentemente intestinal, com cólicas abdominais, diarreia aquosa e flatulência devido à produção de gases pela fermentação da lactose (pelas bactérias do cólon) e pelo aumento da pressão osmótica do bolo fecal (pelos monossacarídeos resultantes da fermentação).

Os sintomas são dose-dependentes e estão claramente associados à ingestão da lactose do soro do leite. Derivados do leite que sofreram extração do soro (como o queijo), contêm quantidades mínimas de lactose e não desencadeiam estes sintomas. [75]


Mas a dinâmica da intolerância à lactose não é assim tão simples, e não se restringe aos sintomas funcionais, sendo que na prática clínica muitas vezes é difícil definir as verdadeiras causas dos sintomas, mesmo com emprego dos exames funcionais.[76]


A capacidade de digerir a lactose divide a humanidade em dois grandes grupos fenotípicos: os capazes de digerir a lactose, também chamados de lactase-persistentes (LP), e os incapazes de digerir a lactose ou lactase-não-persitentes (LNP). A deficiência de lactase está presente em até 15% da população de descendência européia, até 80% dos latinos e afro-descendentes e em até 100% dos índios americanos e asiáticos. [75]

No Brasil, cerca de 43% dos brancos e mulatos têm o alelo da persistência da lactase, sendo a hipolactasia mais frequente entre negros e japoneses.[65] Mas mesmo os lactase-não-persitentes podem se adaptar à intolerância através da flora bacteriana intestinal. A ingestão de laticínios por indivíduos lactase-não-persistentes tolerantes pode funcionar como agente modificador de risco para determinadas doenças.

Em determinadas populações, existe um aumento estatisticamente significante (P≤ 0,05) para o risco de câncer colo-retal, câncer de próstata e colite ulcerativa (ao lado de uma diminuição significativa do risco de câncer gástrico) entre os lactase-não-persistentes que consomem laticínios regularmente.[77]. Esta é uma área que requer investigação específica uma vez que interações de ordem imune teoricamente poderiam contribuir para a modificação destes riscos.


A pergunta que fica para ser respondida é se existe também uma mudança significativa no risco de desenvolvimento de alguma forma de hipersensibilidade imunológica às proteínas do leite de vaca, em função do consumo de laticínios por indivíduos lactase-não-persistente em relação aos lactase-persistente, ou em relação aos não consumidores de laticínios.


A incapacidade de digerir a lactose pode ser facilmente suspeitada em adultos ou adolescentes que desenvolvem sintomas gastrointestinais após a ingestão de leite. Pode ser confirmado pela pesquisa de acidez ou substâncias redutoras nas fezes após ingestão do leite e pela ausência de sintomas após a ingestão de leite isento de lactose. A recorrência de sintomas após a ingestão de leite regular confirma a situação definitiva da condição.[62]

Outro teste laboratorial utilizado na prática clínica para o diagnóstico de intolerância à lactose é o teste de tolerância à lactose que consiste em monitorar a glicose sanguínea após uma dose oral de lactose. O teste é considerado positivo se as medidas de glicemia não demonstrarem uma elevação de 18 mg/dL entre a glicemia de jejum inicial e as glicemias consecutivas realizadas 20, 40 e 60 minutos.[60] É um teste indireto, que pode resultar em falso negativo nas pessoas que apresentam hiperinsulinimo, ou falso positivo em diabéticos.

O teste do hidrogênio expirado é mais simples e mais confiável, consiste em dosar a quantidade de hidrogênio expirado em amostras de ar após a ingestão de lactose. [58, 59] O hidrogênio livre (H2) é produzido no intestino grosso como resultado da fermentação anaeróbica da lactose, é parcialmente absorvido para o sangue e é excretado pelos pulmões.

O padrão ouro para diagnosticar a deficiência de lactase é a medida da atividade da lactase realizada diretamente no enterócito, [57] mas este é um teste invasivo substituível satisfatoriamente por testes funcionais menos invasivos, sendo reservado para a pesquisa.

O teste genético analisa polimorfismos de cadeia única e pode ser usado em populações específicas com variantes identificadas, como descrito na Finlandia que demonstraram que o genótipo C/C-13910 está associado com baixa atividade de lactase (< 10 U/g/protein) e o genótipo C/T-13910 e T/T-13910 está associado com alta atividade.[78]
O teste genético apesar de demonstrar o genótipo, nem sempre se correlaciona com o fenótipo. Relatam-se casos de indivíduos que apesar de não apresentarem intolerância clínica ou alteração nos testes funcionais, apresentam genótipo associados à não persistência da lactase.[61, 79]


REAÇÕES ADVERSAS AO LEITE DE VACA DE NATUREZA IMUNE

As reações adversas de natureza imune são necessariamente reações de hipersensibilidade, uma vez que são reprodutíveis e desencadeadas por estímulos definidos. Por definição, são melhores denominadas de alergias. É uma situação complexa que merece uma análise cuidadosa, não somente pelo grande número de proteínas que podem ser responsabilizadas (individual ou coletivamente), como também pelos diferentes mecanismos de hipersensibilidade que podem estar envolvidos. [80]

O simples diagnóstico de “alergia às proteínas do leite de vaca” atualmente é um diagnóstico insuficiente. É importante que se faça a distinção pelo menos entre a hipersensibilidade às proteínas do soro do leite e às proteínas do queijo (caseínas), pois as medidas dietéticas são diferentes. Além das proteínas naturais, subprodutos do leite também podem provocar alergias, como por exemplo, as fórmulas extensivamente hidrolisadas utilizadas para a nutrição de lactentes alérgicos às proteínas naturais do leite de vaca.[81]


EPIDEMIOLOGIA DA ALERGIA AO LEITE DE VACA

Especificamente em relação à alergia ao leite de vaca, poucos trabalhos na literatura quantificam com exatidão o problema. Um estudo prospectivo dinamarquês com 1749 neonatos estimou a prevalência em 2,2% em crianças até três anos[82]. As alergias mediadas por IgE são responsáveis por 60% das reações relacionadas ao leite e os 40% restantes ficam por conta das reações alérgicas não mediadas por IgE. A maioria das reações mediadas por IgE envolvem a pele (urticária e dermatite atópica) e a maioria das reações não mediadas por IgE envolvem o trato gastrointestinal.[83]


Em adultos os trabalhos envolvendo a alergia ao leite de vaca são escassos e limitados a pequenos grupos de pacientes com reações severas identificadas por testes de enfrentamento. Descreve-se a alergia ao leite de vaca em adultos como uma entidade rara, com envolvimento de proteínas do soro e das caseínas, com boa reatividade aos testes cutâneo-alérgicos tanto ao leite integral, como às caseínas, à α-lactoalbumina, e à β-lactoglobulina. [66]



MECANISMOS IMUNES DE HIPERSENSIBILIDADE AO LEITE DE VACA
Existe suficiente evidência de que a alergia às proteínas do leite de vaca podem ser mediadas por qualquer um dos quatro tipos básicos de reações de hipersensibilidade delineados por Gell e Coombs. Em alguns pacientes, mais de um tipo pode estar envolvido, mesmo quando existe apenas um tipo de manifestação clínica.[56]


As reações do tipo I (anafiláticas ou imediatas) são predominantemente mediadas por anticorpos da classe IgE. A interação antígeno-anticorpo na superfície dos mastócitos ou basófilos resultam na liberação da histamina e outros mediadores. Este é a reação melhor compreendida e provavelmente mais comumente envolvida nas manifestações de manifestação rápida como êmese, diarreia, dor abdominal, dermatite atópica, urticária, angioedema, rinite, broncoespasmo e anafilaxia sistêmica.[56]

Em função da grande diversidade da resposta IgE humana, nenhum alérgeno isolado ou estrutura molecular pode ser responsabilizada particularmente pela alergenicidade do leite de vaca. A polissensibilização ocorre em 75% dos pacientes com alergia ao leite de vaca, com uma grande variabilidade em especificidade e intensidade da resposta IgE.

Apesar de as proteínas mais frequentemente responsabilizadas serem as que existem em maior quantidade no leite (como as caseínas e a beta-lactoglobulina), todas as proteínas do leite (mesmo as presentes em pequenos traços como a lactoferrina) são alérgenos potenciais.[84]


Estudos em animais demonstraram também a participação de cadeias leves livres de imunoglobulinas com especificidade a caseínas bovinas na fisiopatologia da hipersensibilidade independente de IgE. Não se conhece ainda se existe uma correlação clínica para a alergia ao leite de vaca do ser humano.[85]


As reações do tipo II ou citotóxicas são mediadas pela ativação do sistema complemento pelos anticorpos das classes IgG, IgM e ocasionalmente IgA. Este tipo de reação parece ser responsável pelos raros casos de trombocitopenia induzida pelo leite de vaca.[56]


As reações do tipo III (reações por imuno-complexos ou reação de Arthus) requerem a formação de complexos antígeno-anticorpos (com IgG, IgM, IgA e ocasionalmente IgE) e complemento. O impacto destes complexos sobre os pequenos vasos sanguíneos iniciam um processo inflamatório (vasculite), cujo grau determina a extensão do dano tissular e dos sintomas. Este tipo de reação é encontrado na hemorragia induzida por leite e na rara doença crônica pulmonar induzida por leite de vaca chamada de síndrome de Heiner. Em situações menos frequentes produz artrite ou vasculite cutânea.[56]

A reação do tipo IV (tardias ou mediadas por células) parecem ser raras e mais difíceis de documentar. Neste tipo de reação, as células T sensibilizadas proliferam e liberam uma variedade de citocinas após a exposição ao antígeno ofensor. Parecem ser concomitantes com alguns tipos de reações do tipo III na síndrome de Heiner e em alguns pacientes com gastroenteropatias.[56]


No entanto muitos aspectos referentes à imunorreatividade às proteínas do leite permanecem completamente não esclarecidos. Um deles é a questão dos anticorpos hemaglutinantes contra as proteínas do leite em pacientes alérgicos. Desconhece-se por completo o seu papel na fisiopatologia das intolerâncias às proteínas do leite de vaca.[86]


Existem também controvérsias e pendências sobre o papel dos anticorpos da classe IgG específicos para alimentos na patogênese da alergia alimentar. Pacientes com sintomas gastrintestinais associados à ingestão de leite de vaca possuem um nível mais elevado de IgG específica para as proteínas do leite de vaca.[62]

Demonstrou-se, por exemplo, que pacientes portadores de dermatite atópica possuem níveis significativamente elevados de IgG anti-beta-lactoglobulina em relação aos seus controles não portadores de dermatite atópica.[87] Sabe-se também, que sob certas condições, como um enfrentamento com anticorpos anti-IgG4, leucócitos de pacientes sensibilizados ao leite de vaca ou a outros alérgenos são capazes de liberar histamina.[88]

A interpretação deste tipo de achado levou a três tipos de conclusões aparentemente discordantes, mas que na verdade são complementares. O primeiro tipo de conclusão é que o aumento de IgG4 específica pode ter um efeito protetor nos pacientes com hipersensibilidade mediada por IgE. Esta linha de pensamento baseia-se no fato que pacientes alérgicos com níveis mais elevados da relação IgG4/IgE são mais tolerantes à ingestão dos alimentos específicos dos que apresentam relações menores. Neste caso o IgG4 funcionaria como um “anticorpo bloqueador”[89] específico na hipersensibilidade mediada por IgE.[90]

A segunda linha de pensamento sugere que a presença de IgG4 específica seria apenas o marcador de uma experiência imunológica prévia que o paciente tenha tido com o alimento específico, sem que necessariamente este anticorpo participe da fisiopatologia ou do desenvolvimento de tolerância a este alimento. É uma linha de pensamento defendida por alguns consensos clínicos.[91]

A terceira linha de pensamento sugere a participação do IgG4 na fisiopatologia das reações de hipersensibilidade tardia não mediada por IgE, em função das alterações da relação IgA/IgG4 vistas nestes pacientes após o desenvolvimento da tolerabilização.[92] De fato, estudos recentes demonstraram que dietas de exclusão baseadas na presença destes anticorpos podem resultar em melhora clínica para os pacientes.[93]


MANIFESTAÇÕES CLÍMICAS DA ALERGIA AO LEITE DE VACA

A clínica da alergia ao leite de vaca, por outro lado, apresenta um amplo espectro de sintomas, que podem ser predominantemente gastrintestinais, ou extra intestinais. Os sintomas de natureza imediata (síndrome de alergia oral, hipersensibilidade gastrointestinal imediata, anafilaxia, urticária aguda, angioedema agudo, rinite alérgica, broncoespasmo agudo) são caracteristicamente mediados por IgE.

Sintomas de natureza tardia (enterocolite, proctite, hemossiderose pulmonar) são considerados como não mediados por IgE. Algumas síndromes clínicas são classificadas como de natureza mista, ou seja, estão envolvidos mecanismos mediados por IgE e mecanismos não mediados por IgE (gastroenterocolite eosinofílica, esofagite eosinofílica, asma e a dermatite atópica).[94]

Outras síndromes clínicas relacionadas à alergia ao leite de vaca são de natureza ainda não elucidada, como a constipação intestinal[95] e a síndrome do umbigo vermelho, [96] ou motivo de disputa acadêmica, como o refluxo gastro-esofagiano.[97] Recentemente se implicou a enterocolite necrotizante neonatal, como uma hipersensibilidade à beta-lactoglobulina.[98] Em alguns casos extremos, a própria inalação do leite foi capaz de desencadear sintomas alérgicos graves e até mesmo a morte de um indivíduo sensível.[99, 100]


DIAGNÓSTICO CLÍNICO DA ALERGIA AO LEITE DE VACA

O diagnóstico da alergia ao leite de vaca baseia-se na clínica apresentada pelo paciente e por testes analíticos diagnósticos[101] que consistem em:
1) pesquisa de IgE sérico específico para o leite integral (cru ou fervido), para o soro do leite, ou para as proteínas isoladas do leite (β-lactoglobulina, α-lactoalbumina, albumina sérica bovina e as caseínas).[102, 103] Esta pesquisa pode ser realizada em fase líquida através de radioimunoensaio (RAST) ou por métodos enzimáticos colorimétricos (ELISA, ImmunoCAP)[104], ou ainda em fase sólida (imunoblot);
2) Testes cutâneos de sensibilidade imediata (com os mesmos elementos utilizados para identificação da IgE específica)[105];

3) Provas de enfrentamento abertos ou controlados por placebo[106];

4) Testes de contato (Patch test) para evidenciar os mecanismos celulares não mediados por IgE.[107] e 5) testes de enfrentamento “ex vivo” como o teste da inibição da migração do leucócito[49, 108], os testes de linfoproliferação[109] ou da expressão celular de citocinas após enfrentamento antigênico ex vivo.[110]

TRATAMENTO DA ALERGIA AO LEITE DE VACA
O tratamento da alergia ao leite de vaca consiste primariamente na retirada do alérgeno identificado como agente sensibilizante. Neste mister é imprescindível o correto diagnóstico etiológico, uma vez que em nossa cultura o leite de vaca tem se tornado um elemento quase que essencial na alimentação infantil (e mesmo dos adultos).

Várias estratégias tem sido empregadas, como a substituição do leite de vaca por extratos vegetais (como a soja), pelo leite de vaca hidrolisado (parcial ou extensamente), por fórmulas de aminoácidos e até pelo leite de outros mamíferos, como o leite de cabra ou mesmo o leite de camela, que à semelhança do leite humano não contém a β-lactoglobulina.[111] Quando o paciente tem alergia apenas às proteínas do soro e não às caseínas, pode-se liberar a ingestão de queijo que não tenha soro residual.

O desenvolvimento de estratégias de dessensibilização é uma necessidade para a alteração do curso clínico promovido pelas alergias alimentares.[112]

Em particular, a alergia ao leite de vaca, que pode ter um curso clínico prolongado e irresoluto.[113] Protocolos para indução de tolerância oral já foram descritos com o uso de leite de vaca integral, [114-116] apesar de que, o uso de antígenos naturais tenha maior chance de eliciar reações alérgicas clínicas relevantes que limitem a progressão da imunoterapia.

Alérgenos modificados (alergoides) têm sido utilizados em protocolos de dessensibilização de maneira a minimizar as reações alérgicas produzidas pelo antígeno natural.[117] Proteínas imuno-equivalentes, menos alergênicas podem ser obtidas por tecnologia de recombinação gênica,[118] mas esta é uma metodologia cara e trabalhosa.

Abordagens mais acessíveis, como o cozimento extensivo, têm sido utilizadas na suposição de que a destruição dos epítopos conformacionais podem tornar a proteína menos alergênica, e portanto, mais segura para a administração oral.[119-121].

Esta desnaturação física pode, no entanto, produzir alteração químicas de difícil controle, tornando a caracterização do alergóide quase impossível, assim como pode destruir os epitopos lineares necessários para a indução do estado de tolerância.[122]

O desenho racional para o planejamento de um protocolo de indução de tolerância seguro e efetivo inclui o uso de uma proteína imunogênica (que inclua os epítopos lineares relevantes), e que seja menos alergênica (que provoque menos reações clínicas).[123, 124]

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