Resistência e intolerância ao imatinibe no tratamento da leucemia mielóide

Farmácia

14/08/2014

INTRODUÇÃO

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença de etiologia desconhecida, caracterizada por alteração cromossômica bem estudada.1 Sendo uma translocação recíproca e balanceada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, t(9;22)(q34;q11), sendo denominado cromossomo Filadélfia (Ph). Presente em 95% dos pacientes com LMC, o cromossomo Ph resulta da translocação balanceada entre o gene ABL (Abelson Murine Leukemia) localizado no cromossomo 9, com o gene BCR (breakpoint cluster region) no cromossomo 22(2,3). O gene híbrido resultante, o BCR-ABL, codifica uma proteína de fusão anormal que contém atividade tirosina quinase (TK) continuadamente ativada na região ABL, sendo responsável pelo desenvolvimento da leucemia.2,3


O tratamento da LMC avançou consideravelmente nos últimos anos e a terapia molecular com inibidores de tirosino quinase mudou a terapia convencional, demonstrando resultados promissores para pacientes com esta doença.4-6O surgimento do imatinibe, droga inibidora da tirosino quinase (TKI) Abl, fez com que ocorresse uma revolução na possibilidade do tratamento da LMC nos últimos anos. A partir do ano de 1999, foi divulgada a utilização deste medicamento como a primeira linha terapêutica para a LMC; entretanto, alguns pacientes desenvolveram resistência a esta droga.6


Este estudo objetivou observar a resistência e intolerância ao imatinibe desenvolvidas por alguns pacientes submetidas ao tratamento farmacológico por esse medicamento no tratamento da leucemia.



MATERIAL E MÉTODOS
Este estudo se caracteriza como uma revisão de literatura de cunho avaliativo, analisando a resistência e intolerância em relação imatinib na leucemia mielóide crônica. Foram levantados artigos indexados no Brasil e exterior nos bancos de dados eletrônicos: Scielo, Medline e PubMed, através do Portal de Periódicos da Capes e Revisões Cochrane. Foram utilizados os seguintes descritores: leucemia, mielóide, crônica e tratamento.


Aproximadamente 100 artigos foram encontrados, sendo feito uma triagem para evidenciar quais tratavam os descritores como tema central, bem como se os mesmos discutiam imatinibe como tratamento para a patologia relacionada no estudo e esse promovia resistência ou tolerância a esse medicamento. Destes apenas 14 entraram na revisão, pois estavam dentro das condições e dos critérios que foram determinados previamente neste estudo.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A resistência ao imatinibe pode ser primária ou secundária. Na primária, o paciente nunca apresentou resposta desde o início do tratamento, enquanto que, na resistência secundária, o paciente inicialmente apresenta resposta, porém esta é perdida ao longo da evolução. Os mecanismos de resistência podem ser dependentes ou não do BCR-ABL. Os dependentes do BCR-ABL incluem amplificação da sequência ABL e pontos de mutação na molécula ABL, que alteram sua conformação e dificultam a ligação com imatinibe. 7,8


Os mecanismos de resistência independentes ABL e, assim, responsáveis pela resistência primária ao imatinibe, incluem: efluxo da droga por meio da expressão glicoproteína P, embora não se saiba precisamente se esse mecanismo é clinicamente relevante; baixa atividade do transportador celular hOCT-19; ligação do imatinibe com glicoproteína ácida-1 (GPA)10. O que reduz sua atividade; ativação de outras vias de sinalização, como, por exemplo Ras/ Raf/Mek kinase, Src.11


Entre os mecanismos de resistência, pontos de mutação na oncogene BCR-ABL representam a causa mais comum, ocorrendo entre 35 a 70% dos pacientes com resistência secundária.12


Em um estudo clínico feito através de prontuários de 51 pacientes, observou-se que houve ausência de resposta citogenética foi observada em 25 (49%). Neste grupo, vale a pena ressaltar que cinco pacientes apresentaram duplo Ph. Durante o acompanhamento clínico, pacientes com alterações cromossômicas adicionais apresentaram uma sobrevida significantemente menor que os pacientes que apresentaram somente o Ph.13


Para atender os pacientes que apresentam resistência ou são intolerantes ao imatinibe, outras opções de drogas antineoplásicas estão sendo utilizadas para o tratamento da LMC, incluindo também combinações terapêuticas que utilizam agentes que regulam uma variedade de vias oncogênicas e de modulação imune.14



CONCLUSÃO

Com os resultados encontrados neste estudo de revisão de literatura foi possível observar a existência de indivíduos intolerantes ou resistentes ao tratamento com o imatinibe, observa-se que os mecanismos de resistência são complexos.


Sendo de etiologia primária ou secundária. Dentre os mais importantes evidencias estão os por mutações na oncogene BCR-ABL, sendo que quando se trata de mecanismos primários existem diversos mecanismos nos quais o medicamento não consegue chegar ao seu alvo terapêutico.


Novos tratamentos presentes no arsenal terapêutico para Leucemia mielóide crônica estão sendo utilizados em pacientes que apresentam esse tipo de problema, mostrando como é importante sobre o estudo de utilização de medicamentos em pacientes nos tratamentos das diversas patologias.
REFERÊNCIAS

1. Deininger MW, et al. Allografting after imatinib therapy no evidence for increased transplant- Related mortality and favorable results in patients transplanted in remission. A Retrospective Study by the EBMT. Program and Abstracts of the 44th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 6-10, 2002. Philadelphia, Pensylvania, Abstract, 3097.


2. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia [abstract]. Science. 1960;132(3438):1497.


3. Geary CG. The story of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol.2000;110(1):2-11.


4. Jabbour E, Cortes JE, Giles FJ, O'Brien S, Kantarjian HM. Current and emerging treatment options in chronic myeloid leukemia. Cancer. 2007;109(11):2171-81.


5. Kuroda J, Kimura S, Strasser A, Andreeff M, O'Reilly LA, Ashihara E, et al. Apoptosis-based dual molecular targeting by INNO-406, a second-generation Bcr-Abl inhibitor, and ABT-737, an inhibitor of antiapoptotic Bcl-2 proteins, against Bcr-Abl-positive leukemia. Cell Death Differ. 2007;14(9):1667-77


6. Souza CA, Pagnano K. Os desafios no tratamento da leucemia mieloide crônica na era do mesilato de imatinibe. Rev Bras HematolHemoter. 2004;26(4):282-84.


7. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876-80.


8. O’Hare T, Eide CA, Deininger MW. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;110(7):2242-9.


9. White DL, Saunders VA, Dang P, Frede A, Eadie L, Soverini S, et al. CML patients with low OCT-1 activity achieve better molecular responses on high dose imatinib than on standard dose. Those with high OCT-1 activity have excellent responses on either dose: a TOPS correlative study [abstract]. Blood. 2008; 112(11):1093-4.


10. Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P, Zucchetti M, Cabrita G, Cleris L, et al. Role of alpha1 acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL(+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J Natl Cancer Inst. 2000;92(20):1641-50.


11. Meyn MA 3rd, Wilson MB, Abdi FA, Fahey N, Schiavone AP, Wu J, et al. Src family kinases phosphorylate the Bcr-Abl SH3-SH2 region and modulate Bcr- Abl transforming activity. J Biol Chem. 2006;281(41):30907-16.


12. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, Talpaz M, Bekele N, O’Brien S, et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia. 2006;20(10):1767-73.


13. ALVARENGA, Tatiana F. et al . Efeitos adversos e resposta citogenética em pacientes com leucemia mieloide crônica tratados com imatinibe. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São Paulo , v. 32, n. 2, 2010.


14. Todaro J, Ferreira E, Hamerschlak N, Simon SD, Kutner JM; Pietrocola M, et al. Imatinib melhora a taxa de sobrevida de pacientes com LMC na fase acelerada: Acompanhamento de 48 meses. Einstein (São Paulo) 2006; 4(1):16-21.