Marcadores cardíacos da injúria miocárdica: uma revisão de literatura

Farmácia

31/01/2014

RESUMO

As doenças cardiovasculares são, hoje, uma das principais causas de mortalidade a nível mundial. Uma das doenças mais importantes é o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), e seu diagnóstico precoce é de extrema necessidade para sobrevida do paciente. Os marcadores bioquímicos da injúria miocárdica têm a função de facilitar o diagnóstico desses eventos cardíacos. Essa revisão baseada em livros e artigos científicos publicados tem por finalidade demonstrar as características dos marcadores cardíacos em alguns eventos, como o IAM. Com base nos estudos realizados, o marcador bioquímico troponina ainda é o mais sensível e específico para diagnóstico de injúria miocárdica, leve ou avançada quando comparado com os demais marcadores, contudo, a alteração do marcador CK-MB traz maior risco de morte que as troponinas. Pelo fato das troponinas precisarem de aproximadamente 8 horas para atingir a sensibilidade máxima, sua utilização para diagnóstico de sintomas inicias e reinfarto fica comprometida, por isso a CK-MB massa e a mioglobina devido suas características, são marcadores melhores para diagnosticar o inicio dos sintomas do IAM.


INTRODUÇÃO

O diagnóstico rápido para cardiopatias isquêmicas como o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), que acomete pessoas de várias idades, porém com maior prevalência na faixa dos trinta anos, é de fundamental importância para promover o prognóstico e a eficácia do tratamento ao paciente (LOZOVOY, 2008).

Critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), para diagnóstico de IAM, enfatizam que deve haver a presença de dois dos três seguintes critérios: sintomas clínicos sugestivos de isquemia miocárdica, alterações eletrocardiográficas, elevação e normalização das enzimas cardíacas (RAMOS, 2001).

Segundo Ramos (2001) e Stefanini (2001), por mais que o quadro clínico seja de vital importância para o diagnóstico do IAM, cerca de 30% dos pacientes, particularmente idosos e diabéticos, não apresentam sintomas específicos do IAM. Entre os pacientes diabéticos, o quadro isquêmico pode apresentar-se atipicamente, e muitas vezes, o IAM pode manifestar-se sem a dor torácica.

Entre os pacientes cuja história clínica não é bem definida e cujos eletrocardiogramas são considerados não diagnósticos ou mesmo normais, os marcadores bioquímicos tornam-se essenciais para auxiliar o diagnóstico de alguma injúria miocárdica (STEFANINI, 2001).

De acordo com Newby et al (2003) o marcador ideal da injúria miocárdica deve ser específico, tendo concentração nula no soro na ausência de injúria miocárdica. O marcador deve ser sensível, tornando-se elevado no soro logo após o inicio de uma lesão cardíaca, e permanecer elevado após muitas horas depois, possibilitando sua mensuração e outra característica importante é que o marcador deve ser de fácil obtenção laboratorial como a coleta à beira do leito, e de baixo custo.

A utilização dos marcadores bioquímicos é de grande valia, pois fornecem informações que auxiliam o diagnóstico bem como o prognóstico de eventos da injúria miocárdica, facilitando o acompanhamento do paciente e mostrando a extensão e comprometimento cardíaco. O diagnóstico precoce de lesão miocárdica auxiliado pela utilização e interpretação do resultado dos marcadores é de fundamental importância para a sobrevida do paciente acometido de IAM.

O objetivo desta revisão de literatura é realizar um levantamento bibliográfico sobre a utilização dos marcadores cardíacos, dando preferência a artigos publicados a partir do ano 2000, contudo a utilização de fontes antigas deu-se necessária para elaboração de conceitos pertinentes ao tema revisado.


MARCADORES DA INJÚRIA MIOCÁRDICA

As doenças cardiovasculares representam uma das principais causas de mortalidade e incapacidade no Brasil e no mundo (BERWANGER, 2004 apud MURRAY, 1996). O Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), dentro desse contexto, é o principal responsável de morte na população brasileira (BERWANGER, 2004).

Para que o paciente receba o melhor tratamento em caso de IAM é indispensável que seu diagnóstico tenha sido feto o mais rápido possível, diminuindo assim sérias consequências (STEFANINI, 2004).

Quando o paciente é acometido de IAM, que é uma isquemia miocárdica grave, o músculo cardíaco sofre injúria e posteriormente aumentam no sangue os constituintes celulares, que são denominamos marcadores cardíacos (GODOY et al, 1998). Marcadores bioquímicos são substâncias que existem normalmente no interior das células, no caso de marcadores cardíacos, são liberados na circulação quando ocorre alguma injúria celular temporária ou permanente, que pode variar desde perdas discretas de alguma propriedade da membrana até a morte celular. Devido a estas modificações os marcadores bioquímicos ganham o espaço intersticial e a circulação sanguínea (MESQUITA et al, 2002; ANDRIOLO, 2007).

Importância da coleta seriada de amostras

A coleta seriada das amostras é importante porque existe variação de tempo para elevação plasmática dos marcadores, e os pacientes são atendidos em tempos variados após o início do evento isquêmico. As coletas devem ser realizadas, em geral, na admissão do paciente e nas 3ª, 6ª e 9ª horas posterior. Várias condições, além do IAM, podem alterar as concentrações de marcadores tidos como específicos, por isso que a coleta seriada deve ser feita. Os resultados das coletas seriadas, juntamente com os resultados do eletrocardiograma e a condição clínica do paciente são necessárias para diferenciar o IAM de outras doenças cardiovasculares (ANDRIOLO,2007).

Infelizmente, apenas cerca de 10% de todos os infartos agudos apresentam alteração ST no Eletrocardiograma (ECG) no início do quadro, sendo a maioria confirmada apenas em retrospecto, pelo traçado de série mostrando o desenvolvimento de novas ondas ventriculares ou fazendo séries de testes de CK-MB (NEWBY et al, 2003).

O aspartato aminotransferase (AST) era denominado antigamente de transaminase glutâmico oxalacética. Essa enzima está presente nas fibras musculares esqueléticas e cardíacas, nos parênquimas hepáticos, pancreático, renal, nos eritrócitos e no sistema nervoso central. Foi à primeira enzima utilizada para diagnóstico de pacientes com infarto do miocárdio, atualmente não é utilizada por ser inespecífica (LOPES, 1998; ANDRIOLO, 2007).


UTILIZAÇÃO E CARACTERÍSTICAS DOS MARCADORES

Marcador Creatinoquinase, suas isoenzimas e isoformas

A creatinoquinase é uma enzima encontrada primariamente em tecidos que consomem grandes quantidades de energia. A atividade da creatinoquinase no sangue é o resultado da contração e do relaxamento do músculo esquelético, e seus níveis sanguíneos dependem da atividade física do indivíduo e de sua massa muscular. Ela possui subunidades para o músculo (M) e para o cérebro(B). Foram descobertas três formas de isoenzimas: CK-BB, CK-MB, CK-MM, sendo a CK-MB a que predomina no músculo miocárdico, em cerca de 15% a 30% (RAMOS, 2001; MESQUITA et al, 2002).

De acordo com Andriolo (2007) e Stefanini apud Gillum (2004), devido à baixa especificidade da creatinoquinase total, pelo fato de ser amplamente distribuída tanto no miocárdio como nos músculos esqueléticos, a sua isoenzima MB (CK-MB) se torna uma opção adequada, pois possui elevada sensibilidade e especificidade para diagnóstico de lesão do músculo cardíaco e também, contribui para detectar o reinfarto.

O IAM foi diagnosticado nos últimos trinta anos dosando seriadamente e traçando uma curva caracterizando a elevação e normalização do marcador CK-MB. Seu intervalo de referência depende do método utilizado para sua medida, e seu valor superior de normalidade varia entre 10 UI/l e 25 UI/l. (RAMOS,2001; STEFANINI, 2004 apud GILLUM, 2004).

Segundo Ramos (2001), embora possua a mesma sensibilidade da creatinoquinase (CK) para o diagnóstico de lesão miocárdica, a CK-MB é mais específica, mas elevam-se também em outras situações adversas como: cardiopatias e cirurgias cardíacas, presença de lesões musculares periféricas e na presença de doença maligna.

Em pacientes com IAM, a elevação da atividade da creatinoquinase acima dos valores normais é raramente encontrada de 4 às 6h após o início da dor, fazendo com que o diagnóstico precoce tenha que depender fortemente de alterações eletrocardiográficas típicas. Isto se torna um problema pelo fato de que o eletrocardiograma (ECG) é inconclusivo em até 40% dos pacientes (GODOY et al, 1998).

No estudo realizado por Centemero et al (2004) foi verificado o efeito prognóstico das alterações dos marcadores: CK-MB atividade/massa e troponinas T e I após intervenção coronária percutânea (ICP) utilizando stents coronariano, (molas colocadas nas artérias coronárias, nos pontos onde existem lesões, e servem para manter as paredes do vaso espaçadas entre si), com o intuito de relacionar a ocorrência de eventos cardíacos adversos (ECA) no período de um ano. Após esse prazo, observou-se que não existiram diferenças nas taxas de recuperação, livre de ECA, no período de um ano nos pacientes que apresentaram alterações ou não de troponinas. No entanto os pacientes que apresentaram elevações nas medidas de CK-MB apresentaram pior evolução clínica, condicionando menor sobrevivência livre de ECA e, devido estudos mostrarem a elevação de seus níveis pós-procedimento relacionada com a pior evolução tardia, sugere-se, pois, que seja realizado o monitoramento sistemático da CK-MB. A atividade da CK-MB com curva característica e com elevação e normalização de seus níveis é o padrão para diagnóstico do IAM. Eleva-se em 4 a 6 horas após o início dos sintomas, com pico em torno de 18 horas, e normaliza-se entre 48 e 72 horas. Permite o diagnóstico tardio do IAM, após 12 horas do início dos sintomas, quando sua sensibilidade é de cerca de 93%, porém, é pouco sensível para o diagnóstico precoce, isto é, nas primeiras seis horas. (RAMOS,2001)

Em seu estudo de coorte prospectivo Cavallini et al (2005) concluíram que as elevações de CK-MB afetam a mortalidade, existindo uma linearidade entre o grau de elevação da CK-MB e risco de morte, independendo de outras variáveis.

A avaliação do pico da CK-MB, em 8.250 pacientes que participaram do estudo PURSUIT ("Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy"), demonstrou que a elevação da CK-MB está relacionada a maior mortalidade em pacientes com síndrome isquêmica aguda. Pacientes com níveis elevados de CK-MB evoluíram com maior mortalidade em 30 e 180 dias de seguimento em relação àqueles com níveis normais. No estudo foi observado que o risco começa com níveis de CK-MB logo acima de seu valor superior de referência (RAMOS, 2001 apud ALEXANDER et al, 2000).

Os idosos têm menor nível de CK-MB circulante, pelo fato do sedentarismo e da atrofia da massa muscular, tendo pouca elevação no caso de um IAM, se comparados aos jovens. Em pacientes sedentários e na presença de pequenos infartos, a isoenzima eleva-se pouco e podendo até não ultrapassar o limite superior da normalidade (RAMOS, 2001).

Concentração da massa da CK-MB (CK-MB massa)

Conforme Andriolo (2007), o intervalo de referência para a isoenzima CK-MB, avaliada pela massa, é de até 5ng/mL de soro. Deve-se optar realizar a dosagem da massa de proteína correspondente a isoenzima (CK-MB massa) e não apenas a da atividade enzimática. São realizadas, geralmente, três determinações seriadas num período de 9 a 12 horas. Pode ser descartado o diagnóstico de infarto se as três dosagens estiverem dento dos intervalos de referência.

De acordo com Polanczyk & Ribeiro (2003), um resultado negativo isolado, coletado dentro de quatro horas do início dos sintomas, do marcador CK-MB massa, praticamente não tem utilidade, pelo fato que menos de 25% dos pacientes com IAM tem elevação de CK-MB e troponinas tão precocemente.

Para Mesquita et al (2002), a CK-MB massa e a mioglobina são os melhores marcadores do início dos sintomas e a troponina para um momento posterior, contudo Ramos (2001) diz que a mioglobina não é especifica para lesão miocárdica, e que sua indicação seria para avaliação da reperfusão coronariana após terapia trombolítica e em pacientes com supradesnivelamento do segmento ST.

Mioglobina

A mioglobina, uma proteína heme de baixo peso molecular que se encontra anormalmente elevada já nas primeiras 2h pós o IAM, não tem cárdio-especificidade, elevando-se também após lesões musculares esqueléticas. Tem meia-vida de 3h, são depurados pelos rins, seus valores séricos variam de acordo com o grau de atividade física e massa muscular. A determinação no soro pode ser útil para descartar tanto o diagnóstico de IAM, tanto para o diagnóstico de reinfarto, devido o ter o tempo de meia-vida curta (MESQUISTA et al, 2002; ANDRIOLO,2007). Além disso, pode causar resultados falso-positivos em portadores de insuficiência renal aguda (eliminação renal). A proteína ligada a ácidos graxos (H-FABP), que compreende 15 a 30% de todas as proteínas citoplasmáticas se assemelha à mioglobina com respeito às variações de concentração sérica, tendo especificidade levemente maior. (GODOY et al, 1998)

A mioglobina é encontrada livre na circulação após injúria dos miócitos, e pode ser encontrada poucas horas depois do IAM. Pelo fato de ser uma molécula pequena, começa a se elevar de 30 minutos a 2h após o início da dor, atingindo o pico de 4 a 12 horas e, em geral, normalizando 24 horas após um episódio único, pode ser detectada na circulação após uma a três horas do inicio dos sintomas, graças aos novos métodos diagnósticos disponíveis, que permitem a obtenção do resultado do exame em dez minutos (STEFANINI, 2001; MESQUISTA et al, 2002; ANDRIOLO,2007; LOZOVOY et al, 2008).

Troponinas

As troponinas são proteínas existentes nas células musculares do aparelho miofibrilar das células que constituem o sarcômero. São compostas de múltiplas subunidades: troponina I (subunidade inibidora da actina), troponina T (subunidade ligada à miosina – tropomiosina) e troponina C (subunidade ligada ao cálcio e reguladora da contração). As isoformas mais utilizadas para o diagnóstico do IAM são a troponina T e a Troponina I (MOTTA, 2003).

A troponina C é idêntica tanto no músculo esquelético como no cardíaco, mas como os genes codificadores das troponinas I e T, são diferentes, permitiu-se que os anticorpos monoclonais de reatividade cruzada extremamente baixa pudessem ser desenvolvidos facilitando o diagnóstico do IAM (GODOY et al, 1998).

As troponinas têm recebido crescente atenção como marcadores altamente específicos de injúria celular. As troponinas são proteínas do complexo regulatório miofibrilar que regulam a interação cálcio-dependente da miosina com a actina. As troponinas T, I e C são codificadas por diferentes genes. Nos quadros de insuficiência renal terminal, insuficiência cardíaca congestiva, sepse, miocardite, taquicardia supraventricular e mixedema podem ocorrer elevações dos níveis séricos de troponinas. Como existem diferenças antigênicas entre as troponinas dos músculos esqueléticos e cardíacos, o uso de anti-soros específicos permite a identificação e quantificação de cada uma delas. As troponinas T (cTnT) e I (cTnI) são consideradas como os marcadores bioquímicos mais específicos e sensíveis para o diagnóstico de injúria miocárdica (GODOY et al, 1998; MESQUITA et al, 2002; ANDRIOLO, 2007).

Embora as troponinas estejam nos filamentos contráteis, uma pequena parcela de troponinas T e I são encontradas livres no citoplasma. Sabe-se também que elas apresentam sensibilidade equivalente para o diagnóstico de injúria celular miocárdica. A alta sensibilidade das troponinas cardíacas tem indicado que esses exames podem ser úteis em pacientes com angina instável. (BRAILE et al, 2004).

Os níveis de troponina começam a aumentar dentro de cerca de 4 a 6 horas, após o início do IAM, mas já se torna mensurável 3 a 4h após os sintomas da IAM, conforme Leal et al (2003), atingindo valores máximos na faixa de 10-24h e retornando a faixa de referência em 10 dias ou mais. A troponina apresenta sensibilidade de aproximadamente 100% 8 horas após o inicio dos sintomas do IAM, o que é muito superior ao do CK-MB (LOZOVOY, 2008 apud RAVEL, 1997).

Uma diferença significativa entre as troponinas e a isoenzima CK-MB é que a CK-MB só se eleva após lesão isquêmica irreversível, pois, de acordo com Braile et al (2004), a sensibilidade da CK-MB não é suficientemente significativa para detectar dano miocárdico leve, enquanto as troponinas, por terem menor peso molecular e por apresentarem uma fração livre no citoplasma celular, são liberadas mesmo em situação de isquemia reversível, caracterizada clinicamente por angina instável. Contudo, Ramos (2001) também relaciona o aumento da CK-MB em situações adversas como angina estável e arritmias.

Foi relatado maior índice de diagnóstico de ECA em estudo quando o critério era a elevação da troponina T, mesmo com o marcador CK-MB estando dentro dos intervalos de referência. As troponinas T e I são positivas em cerca de 20% a 30% dos pacientes com CK-MB negativa, por isso que sua utilização é importante em pacientes que apresentam doenças que limitam o uso da CK-MB e na presença da CK-MB negativa, pois possui sensibilidade de 100% após 12 horas do início dos sintomas, e uma dosagem apenas já é suficiente para indicar um prognóstico ruim (RAMOS, 2001; ANDRIOLO, 2007).

Ao contrário da CK-MB, a troponina I cardíaca é altamente específica para o tecido miocárdico, contudo possui uma pequena quantidade no citoplasma, mas sua concentração não é detectável no sangue de pessoas sadias. A troponina I mostra um aumento proporcionalmente bem acima dos valores limite, nos casos de IAM, e pode permanecer elevada por 7 a 10 dias após o episódio agudo. Esse fato foi avaliado por Fonarow (1996), ao praticar um ensaio com a troponina I na avaliação de dor precordial em pacientes que procuravam o serviço de urgência do UCLA Medical Center. Com auxílio desse teste foi possível excluir, com grande segurança, a existência de IAM e em menos da metade do tempo que com a abordagem tradicional utilizando a CK-MB (GODOY et al, 1998 apud FONAROW, 1996; RAMOS, 2001).

No estudo realizado por Morrow et al (2000) foi demonstrado que o aumento anormal da troponina I mesmo com valores negativos de CK-MB está relacionada com o aumento consistente e significativo do risco de efeitos adversos cardiovasculares.

O aumento da concentração da troponina I nos pacientes não afetou a mortalidade no período de dois anos, e não acrescenta qualquer informação de prognóstico do que os oferecidos pelos níveis de CK-MB de acordo com o estudo de coorte prospectivo realizado por Cavallini et al (2005).

No estudo realizado por Braga et al (2006) em pacientes submetidos a ICP com o objetivo de avaliar a associação do nível de troponina I (TnI) com ocorrência de eventos cardíacos adversos no período de 6 meses, foi observado que o surgimento de eventos foi mais freqüente em quem apresentou a TnI elevada, concluindo pois que a elevação da TnI acarretará em eventos cardíacos adversos a médio prazo. Foi realizado um estudo para determinar o marcador bioquímico mais sensível para a detecção de injúria miocárdica potencialmente sofrida durante a ICP e o resultado demonstrou que 53,2% dos pacientes analisados apresentaram aumento da cTnI após ICP, provando assim a superioridade desse marcador em relação ao CK-MB e cTnT, por ser o marcador mais sensível na detecção de necrose miocárdica após ICP (NAGEH et al, 2003).

Pesquisas mostraram que o aumento do nível da CK-MB tem importância prognóstica após ICP, contudo apenas quando a elevação é de pelo menos três vezes o valor normal. Nesse contexto as troponinas cardíacas TnI e TnT são consideradas de maior especificidade e sensibilidade do que a CK-MB (LEAL, 2005; BRAGA, 2006).

Heeschen et al (2000) fizeram a análise comparativa entre a PCR (proteína C reativa) e a troponina T (TnT) para saber qual desses marcadores era mais eficiente para a previsão de seis meses de risco cardíacos em pacientes com angina instável e que foram submetidos a ICP. A troponina T foi encontrada em 30% dos pacientes na concentração >0,1 mcg/litro contra 41% de pacientes com PCR >10 mg/litro, após intervenção coronária, entretanto para as 72 h do período inicial a TnT permaneceu 17,4% dos pacientes contra 4,2% da PCR. Sendo pois a troponina T preditiva de mortalidade e IAM durante o período das 72 hs iniciais da ICP em comparação com a PCR, que não é um marcador específico de injuria miocárdica.


CONSIDERAÇÕES FINAIS

O marcador CK-MB possui a mesma sensibilidade diagnóstica da creatinoquinase (CK), portanto não sendo recomendada sua utilização nas primeiras 6 horas do inicio dos sintomas do IAM, contudo os autores Cavallini et al (2004), Ramos (2001) concordam que a sua elevação sérica eleva o risco de eventos cardíacos adversos (ECA) como também o risco de morte.

As troponinas, tidas como marcadores altamente sensíveis e específicas, carecem de uma faixa de tempo de aproximadamente 8 horas para que se tenha uma sensibilidade quase que 100%, continuando a ser descartado seu uso como marcador dos sintomas iniciais e fica limitada seu uso como marcador de reinfarto. Os pesquisadores concordam que por serem mais específicas e sensíveis, conseguem detectar melhor do que a CK-MB os ECA, e que o aumento da troponina I eleva esses riscos, mas não condiciona a morte ( GODOY, 1998; MESQUITA et al 2002; ANDRIOLO, 2007; LOZOVOY apud RAVEL, 2008; MORROW et al, 2000; CAVALLINI et al, 2004).

Sendo, portanto, os marcadores CK-MB massa e a Mioglobina os marcadores escolhidos para o diagnóstico de IAM no inicio dos sintomas, as troponinas para um momento posterior ao intervalo necessário para que possa ter o máximo de sensibilidade e o CK-MB como marcador de monitoramento para avaliar risco de reinfarto e/ou morte.


REFERÊNCIAS

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Pesquisas mostraram que o aumento do nível da CK-MB tem importância prognóstica após ICP, contudo apenas quando a elevação é de pelo menos três vezes o valor normal. Nesse contexto as troponinas cardíacas TnI e TnT são consideradas de maior especificidade e sensibilidade do que a CK-MB (LEAL, 2005; BRAGA, 2006).

Heeschen et al (2000) fizeram a análise comparativa entre a PCR (proteína C reativa) e a troponina T (TnT) para saber qual desses marcadores era mais eficiente para a previsão de seis meses de risco cardíacos em pacientes com angina instável e que foram submetidos a ICP. A troponina T foi encontrada em 30% dos pacientes na concentração >0,1 mcg/litro contra 41% de pacientes com PCR >10 mg/litro, após intervenção coronária, entretanto para as 72 h do período inicial a TnT permaneceu 17,4% dos pacientes contra 4,2% da PCR. Sendo pois a troponina T preditiva de mortalidade e IAM durante o período das 72 hs iniciais da ICP em comparação com a PCR, que não é um marcador específico de injuria miocárdica.


CONSIDERAÇÕES FINAIS

O marcador CK-MB possui a mesma sensibilidade diagnóstica da creatinoquinase (CK), portanto não sendo recomendada sua utilização nas primeiras 6 horas do inicio dos sintomas do IAM, contudo os autores Cavallini et al (2004), Ramos (2001) concordam que a sua elevação sérica eleva o risco de eventos cardíacos adversos (ECA) como também o risco de morte.

As troponinas, tidas como marcadores altamente sensíveis e específicas, carecem de uma faixa de tempo de aproximadamente 8 horas para que se tenha uma sensibilidade quase que 100%, continuando a ser descartado seu uso como marcador dos sintomas iniciais e fica limitada seu uso como marcador de reinfarto. Os pesquisadores concordam que por serem mais específicas e sensíveis, conseguem detectar melhor do que a CK-MB os ECA, e que o aumento da troponina I eleva esses riscos, mas não condiciona a morte ( GODOY, 1998; MESQUITA et al 2002; ANDRIOLO, 2007; LOZOVOY apud RAVEL, 2008; MORROW et al, 2000; CAVALLINI et al, 2004).

Sendo, portanto, os marcadores CK-MB massa e a Mioglobina os marcadores escolhidos para o diagnóstico de IAM no inicio dos sintomas, as troponinas para um momento posterior ao intervalo necessário para que possa ter o máximo de sensibilidade e o CK-MB como marcador de monitoramento para avaliar risco de reinfarto e/ou morte.


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