Metabólitos derivados do mevalonato

Farmácia

25/04/2013

Os metabólitos derivados do mevalonato são denominados isoprenos ou terpenos, possuindo as propriedades gerais dos lipídios (KLEINIG, 1989; MUHLBAUER et al, 1998).

Os isoprenóides ocupam um lugar especial na química orgânica. Características como acessibilidade, sua abundância, a facilidade com que eles podem ser isolados e sua composição relativamente simples, motivam o seu estudo por pesquisadores desde o final do século XIX (GEISSMAN e CROUT, 1969).

Esses compostos são classificados de acordo com o número de unidade isopreno (u.i.) que os constitui: monoterpenos (C10, duas u.i), sesquiterpenos (C15, três u. i), diterpenos (C20, quatro u.i), sesterpenos (C25, cinco u.i), triterpenos (C30, seis u.i) e tetraterpenos (C40, oito u.i).

A biossíntese de isoprenóides está relacionada com três compartimentos celulares, o citosol, a matriz mitocondrial e o estroma dos plastídios. O retículo endoplasmático é o sistema de membranas que participa da biossíntese dos terpenos em cooperação com o citosol. No caso da matriz mitocondrial e do estroma dos plastídios, é o sistema de membranas internas dessas organelas que participa da cooperação na biossíntese (KLEING, 1989). Os isoprenóides são formados pela condensação de unidades de isopreno, que é obtido da pirólise de compostos C10, fato esse, evidenciando que o isopreno era o precursor da biossíntese dos isoprenóides.

As sucessivas condensações da unidade isopreno são realizadas por meio da reação do tipo cabeça cauda (terpenos regulares) ou cabeça-cabeça (terpenos irregulares do isopentenilpirofosfato (IPP) e do dimetil-alil-pirofosfato (DMAPP). O IPP e o DMAPP são unidades C5 ativadas, equivalentes biológicos do isopreno. A biossíntese de IPP ocorre a partir da rota do acetato via intermediário mevalonato.

Alguns terpenóides naturais mantêm a conformação de uma combinação linear - cabeça-cauda - da unidade isopreno como o geraniol (C10), farnesol (C15), geranilgeraniol (C20). O escaleno (C30) e fiteno (C40) são formados por uma ligação isopreno cauda-cauda. Além do mentol, bisabolol e taxadino, terpenóides modificados por reação de ciclização.

Os isoprenóides são encontrados principalmente em plantas superiores, mas também em plantas inferiores, fungos, animais e procariotos (KLEINIG, 1989).

Muitos compostos terpenóides ocorrem livres em tecidos vegetais, mas muitos deles são encontrados como glicosídeos, éster de ácidos orgânicos e combinações de proteínas (GEISSMAN e CROUT, 1969). Em Passiflora alata, por exemplo, foram isolados cinco glicosídeos triterpênicos (REGINATTO et al., 2001).

A volatilidade de alguns terpenos faz com que esses compostos sejam facilmente perceptíveis nos aromas das plantas e prontamente obtidos por destilação de órgãos vegetais.

Os monoterpenos e sesquiterpenos são principais constituintes dos óleos essenciais das plantas e os diterpenos, constituintes minoritários de alguns óleos essenciais. Os sesquiterpenos são, em geral, menos voláteis que os monoterpenos, mas podem influenciar sensivelmente o odor dos óleos onde ocorrem (WATERMAN, 1993; LOAYZA et al., 1995). Várias espécies de plantas possuem terpenos na composição de seus óleos essenciais, como: Salvia officinalis, Ocimum basilicum, Ageratum conyzoides, Artemisia absinthyum, Foeniculum vulgare, Chenopodium ambrosioides, Matricaria chamomilla, Ruta graveolens (SILVA, 1995), Mentha pulegium, Mentha arvensis, Mentha spicata, Mentha piperita (PINO et al., 1996), Citrus arantium, Citrus limonum, Citrus aurantifolia, Citrus sinesis, Citrus bergamia, Citrus martin, Cymbopogon nardus, Cymbopogon wintwrianus, Cymbopogon citratus, Vetiveria zizanoides, Eugenia caryophyllata, Lavandula officinalis, Aniba rosapodora, Eucalyptus citriodora, Eucalyptus dives, Eucalyptus globulus, Pogostemon patchouli, Cananga odorata, Pelargoneum graveolens e Santalum album (ERICKSON, 1976).

Os óleos essenciais têm papel na atração de agentes polinizadores, de defesa contra herbívoros, como reguladores da taxa de decomposição da matéria orgânica no solo e como agentes antimicrobianos. Industrialmente, podem ser utilizados como antioxidantes ou aromatizantes dos alimentos, entre outros usos (DEANS e WATERMAN, 1993).

O gênero Baccharis também é potencialmente indicado como fonte de óleo essencial; Baccharis draccunculifolia tem seu óleo usado em perfumaria; Baccharis trimera possui óleo de emprego terapêutico, sem efeitos tóxicos; Baccharis articulata tem óleo explorado comercialmente; e o óleo de Baccharis genistelloides é apontado como droga anti-reumática (SÁ, 1992).

Os óleos essenciais são geralmente armazenados isolados do processo fisiológico normal da planta, em espaços extracelulares de glândulas ou ductos (DEANS e WATERMAN, 1993). O óleo essencial em Baccharis myriocephala ocorre no parênquima das alas, na região cortical do ramo, nas epidermes das alas e do ramo, nos canais secretores e nos pêlos claviformes, fazendo parte do depósito extracuticular e floema do ramo (CASTRO e FERREIRA, 2000).

Os carotenoides (tetraterpenos C40), α-caroteno e β-caroteno, são pigmentos acessórios do processo fotossintético, e possuem coloração amarelada ou alaranjada. O licopeno, pigmento majoritário do tomate, é precursor dos carotenos, e sua ciclização dá origem ao α-caroteno e β-caroteno (MANN, 1995).

Outro isoprenóide (esteroide) que deve ser lembrado é o colesterol, que possui estrutura de múltiplo anel. As membranas plasmáticas de eucariotos contêm grandes quantidades de colesterol que aumentam as propriedades de permeabilidade da bicamada lipídica, conferindo rigidez e menor capacidade de deformação à membrana (ALBERTS ET al., 1997).

Outros compostos pertencentes à família dos esteróides são os glicosídeos cardiotônicos. Muitas plantas contêm glicosídeos cardiotônicos, que antigamente eram usados como venenos (Strophantus) ou como drogas para o coração (Digitalis). Devido ao seu potencial de toxicidade, em baixas doses, deve ser usado com cautela, pois a dose terapêutica é muito próxima à dose tóxica.

Os glicosídeos cardiotônicos são esteroides ligados a moléculas de açúcares com forte efeito no músculo cardíaco, sendo, nas plantas, efetivos contra predadores. Extratos de plantas contendo esses compostos foram usados no envenenamento de flechas por povos indígenas, mas em baixas concentrações são estimulantes do coração.

A ação terapêutica dos glicosídeos cardiotônicos depende da estrutura da aglicona, e do número de unidade de açúcar presentes na molécula. Dois tipos de aglicona são encontrados na Digitalis purpurea, o cardenolídeo e a digitoxigenina, e na Helleborus Níger, os bufadienóides e helebrigenina. A biossíntese desses compostos é originada do colesterol, que sofre hidroxilação no C22 e C20 e clivagem nesses carbonos formando a pregnenolona, a qual é oxidada no anel formando-se a progesterona.
Muitas atividades dos terpenóides estão relacionadas com a dos óleos essenciais e são alguns de seus principais constituintes. Dessa forma, os óleos essenciais têm sido empregados por suas propriedades farmacológicas, sendo usados como antimicrobianos, anti-inflamatórios e analgésicos, e tendo ações colerética e colagoga (SILVA et al., 1995).

Outro composto derivado do colesterol é a vitamina D. A vitamina D3 (colecalciferol) é um metabólito esteroide formado, fotoquimicamente em animais, através do 7-dihidrocolesterol, irradiado pela luz solar na pele.

Um grande número de hormônios esteroides tem sido isolados e caracterizados pela glândula adrenal, chamados de hormônios adrenocorticais ou corticosteroides. Eles contêm um esqueleto C21 predominante e se desmembram em dois grupos ativos, os glicocorticoides e os mineralocorticoides.

Os glicocorticoides são formados pela síntese de carboidratos de proteínas e depositados em forma de glicogênio no fígado. Têm uma função importante nos processos inflamatórios.

Os mineralocorticoides são formados pelo controle do balanço de eletrólitos, compostos ativos promovendo a retenção de Na+ e Cl- e excreção de K+.
A hidrocortisona (cortisol) e a coticosterona são exemplos de glicocorticóides naturais. E a aldosterona e desoxicorticosterona (cortexona) exemplificam os mineralocorticoides.

A desoxicorticosterona também já foi encontrada em plantas. Uma característica comum desta molécula é a ligação β-CO.CH2OH no carbono C17 e freqüentemente uma α-hydroxila nesta posição. A ligação β-hydroxila no C11 é essencial para sua atividade.

Na aldosterona, o principal hormônio mineralocorticóide, o grupo metil (C18) é oxidado a um aldeído e é capaz de reagir com a β-hidroxila, e assim a aldosterona existe predominantemente na forma hemiacetal.

Os glicocorticoides foram utilizados primariamente como antirreumáticos e anti-inflamatórios. Eles amenizam as dores nas artrites reumatoides e osteoartrites e diminuem as respostas em condições inflamatórias, suprimindo as características como inchaço, vermelhidão, rubor e dor. Eles agem interferindo a biossíntese das prostaglandinas, via produção de um peptídeo que inibe a enzima fosfolipase, responsável pela formação de ácido araquidônico dos fosfolipídios.

Porém, esses glicocorticoides apenas amenizam os sintomas, mas não curam a doença. Usados em longo prazo podem causar sérios danos, incluindo supressão adrenal, osteoporose, úlceras, retenção de líquido e aumento da suscetibilidade à infecção. Devido a isso, as drogas esteroides são raramente a primeira escolha para o tratamento inflamatório.