Metabolitos do ácido araquidônico e fator de ativação plaquetária

Farmácia

25/04/2013

Quando a célula é ativada por diversos estímulos sua membrana lipídica é rapidamente remodelada para gerar mediadores de lipídios biologicamente ativos, que funcionam como um sinal intercelular ou extracelular da inflamação e homeostase. Esses mediadores lipídicos são autocóides ou hormônios que são formados rapidamente, exercem seus efeitos locais e são destruídos enzimaticamente ou decaem espontaneamente.

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo poliinsaturado contendo 20 carbonos (ácido 5, 8, 11,14 – eicosatetraenóico), que é obtido da dieta ou pela conversão do ácido graxo essencial, ácido linoléico. Normalmente ele é esterificado na membrana fosfolipídica pela ação da fosfolipase A2, que aumenta a concentração de íons cálcio no citoplasma e ativa vários quinases em resposta a estímulos externos (Murakami e Kudo, 2003).

Os metabólitos do AA, também chamados eicosanóides, são sintetizados por duas principais classes de enzimas: as cicloxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas).

Eles podem ser encontrados em exsudatos inflamatórios e sua síntese é aumentada no local da inflamação. Agentes estruturalmente distintos, que suprimem a atividade da cicloxigenase, como a aspirina, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e inibidores da COX-2 (Flower, 2003), reduzem a inflamação in vivo. (“in vitro”)

A cicloxigenase inicia-se por duas enzimas diferentes a COX-1 e COX-2, necessárias para a produção de prostaglandinas. As prostaglandinas são divididas em cinco denominações estruturalmente distintas as: PGD, PGE, PGF, PGG e PGH e por numerosos subgrupos, na qual indica o número de duplas ligações no composto.

Os mais importantes são a PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (tromboxano). Algumas dessas enzimas têm distribuição restrita nos tecidos. Por exemplo, as plaquetas contêm a enzima tromboxano sintetase, e consequentemente TxA2 é o maior produto dessas células e poderoso agente agregador plaquetário e vasoconstritor, porém é instável e rapidamente convertido em sua forma inativa TxB2.

O endotélio vascular processa também prostaciclina sintetase para a formação de prostaciclina (PGI2) e seu produto final estável PGF1α. A prostaciclina é um vasodilatador, um potente inibidor de agregação plaquetária e também potencializa o aumento da permeabilidade e efeitos quimiotáticos de outros mediadores.

As prostaglandinas também estão envolvidas na patogênese da dor e febre na inflamação. A PGE2 é hiperalgésica o que torna a pele hipersensível a estímulos dolorosos. Isso promove um aumento da concentração de histamina e bradicinina e, consequentemente, de citocinas, induzindo à febre durante infecções. PGD2 é o principal metabólito da via cicloxigenase nos mastócitos, seguidas da PGE2 e PGF2α, que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade das veias pós-capilares, potencializando a formação do edema.

A principal ação das lipoxinas é de inibir o recrutamento de leucócitos e componentes celulares da inflamação. Elas inibem a quimiotaxia dos neutrófilos e adesão ao endotélio. Esses mediadores inibem o recrutamento de leucócitos e ativam, em parte, a inibição da produção de citocinas. Assim, a ação antiinflamatória da aspirina é atribuída a sua habilidade de inibir as cicloxigenases e também estimular a produção de resorvinas.