Propriedades de Celulomax como alternativa de excipiente para fitoterápicos

Farmácia

30/11/2011

ANÁLISE DOS EXCIPIENTES STARCH 1500® (AMIDO PRÉ-GELATINIZADO), STARCAP 1500® E CELULOMAX E® E SUA UTILIZAÇÃO EM FORMULAÇÕES CONTENDO ATIVOS FITOTERÁPICOS PARA USO EM FARMÁCIA MAGISTRAL

Autores:
Dhébora Mozena Dall’igna - Farmacêutica, Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), Especialista em Farmácia Magistral, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Mestranda em Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul de Santa Cataria (UNESC), Departamento de Fisiopatologia, Criciúma, SC, Brasil.
Itamar Francisco Andreazza - Professor Dr., Universidade Federal do Paraná (UFPR); Departamento de Tecnologia Farmacêutica, Curitiba, PR, Brasil.
Autora responsável: D.M. Dall’Igna.

INTRODUÇÃO
O desenvolvimento industrial de medicamentos necessita de uma pré-avaliação teórica que visa estudar os parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos dos insumos. Dentre os físico-químicos, pode-se destacar a descrição física da substância, tamanho e forma de partículas, se apresenta ou não polimorfismo (formas polimórficas possuem diferentes propriedades físico-químicas), grau de hidratação, coeficiente de partição óleo-água (apolaridade e constante de dissociação), solubilidade, velocidade de dissolução, estabilidade do fármaco, excipientes ou veículos e estabilidade do produto pronto. Dentre os parâmetros farmacocinéticos, a indústria avalia a absorção, porcentagem de ligação com proteínas plasmáticas, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos (PALUDETTI, 2008).

O alto custo dos equipamentos necessários para se realizar estas análises inviabiliza a farmácia de manipulação de fazer estes estudos. Porém, a eleição de excipientes de acordo com a classificação biofarmacêutica dos fármacos é possível e extremamente necessária e, sempre que possível, as farmácias devem submeter seus medicamentos a análises de uniformidade de conteúdo e dose a fim de padronizar seus processos corretamente.

Os fitoterápicos representam grande porcentagem de formulações dispensadas pelas farmácias magistrais no cenário atual. Como são ativos que possuem muito pouca informação a respeito de propriedades de permeabilidade, sendo, na sua maioria, insolúveis em água, é de suma importância que se defina um excipiente que permita um bom processo de fabricação da cápsula, além de permitir boa disponibilidade deste tipo de insumo.

Nos últimos anos, o “mercado fitoterápico” mundial tem progredido rápida e expressivamente. Em 2000, na Europa e nos estados Unidos, tal mercado alcançou valores de 8,5 e 6,6 bilhões de dólares por ano, respectivamente, tornando-se atrativo para as grandes empresas farmacêuticas, que têm investido cada vez mais no desenvolvimento destes produtos. Desta forma, a produção de drogas vegetais (planta medicinal conservada) tem sido crescente, sendo comercializada in natura, na forma de extratos ou de especialidades farmacêuticas (GIL & BRANDÃO, 2007). 

Objetiva-se realizar pesquisa bibliográfica sobre os excipientes Starch 1500®, StarCap 1500® e Celulomax E®, associando os benefícios de suas propriedades à utilização em encapsulação de fitoterápicos e propor formulações práticas de excipientes utilizando amido pré-gelatinizado e celulose microcristalina associados, avaliar o parâmetro de fluxo e seu comportamento na fabricação de formas farmacêuticas sólidas (cápsulas gelatinosas duras) contendo ativos fitoterápicos.  

MATERIAIS E MÉTODOS
Abaixo, estão relacionados os equipamentos, utensílios e matérias-primas que foram utilizados nos procedimentos executados na pesquisa: Balança Analítica SHIMADZU, modelo AY-220, cronômetro digital LY, grau e pistilo e tamis malha n° 60.

Os seguintes excipientes foram utilizados: BHT, GALENA; Amido de Milho, DEG; Estearato de magnésio, GALENA; Dióxido de silício coloidal (TIXOSIL®), HENRIFARMA; CMC 101, PHARMANOSTRA; Talco farmacêutico, PHARMANOSTRA; Fosfato de cálcio tribásico, LABSYNTH; Manitol, DEG; Magnésio sulfato, LABSYNTH; Celulomax E®, EMBRAFARMA; Lactose anidra, PHARMANOSTRA.

Foram preparados 50 g de cada excipiente cuja composição está descrita nas tabelas abaixo, a partir de formulação pré-elaborada, por meio de prévia tamisação de todos os pós, pesagem e mistura dos mesmos conforme método de diluição geométrica padronizado. Foi mantido o número de cada excipiente analisado conforme organização da farmácia magistral onde foi realizada a parte prática.

O processo da trituração em gral de porcelana utilizando-se a técnica de diluição geométrica e posterior tamisação garante uniformidade de partículas. Os tamises são geralmente construídos em metal e constituídos de três partes que se encaixam perfeitamente: a tampa, o suporte da malha e o recipiente de coleta. Os pós foram colocados sobre a malha e tampados. Em seguida, o tamis foi batido contra uma superfície rígida, fazendo com que cada pó passasse através da malha, sendo recolhido no recipiente de coleta. Após este processo parte do pó ficou retido na malha; este pó foi novamente triturado e novamente tamisado até que toda a quantidade fosse transferida para o recipiente de coleta.

Tabela 1 - Excipiente 01

Excipiente	Concentração de uso
BHT	0,02%
Amido de Milho	30%
Estearato de magnésio	0,5%
Dióxido de silício coloidal	0,5%
Lactose	Qsp 100%

Tabela 2 - Excipiente 10

Excipiente	Concentração de uso
Celulose microcristalina 101	20%
Aerosil®	1,0%
Estearato de magnésio	0,25%
Talco farmacêutico	30%
Amido de milho	Qsp 100%

Tabela 3 - Excipiente 11

Excipiente	Concentração de uso
Aerosil®	2,0%
Fosfato tricálcico	20%
Estearato de magnésio	0,25%
Manitol	Qsp 100%

Tabela 4 - Excipiente 12

Excipiente	Concentração de uso
Aerosil®	5,0%
Manitol	30%
Magnésio sulfato	Qsp 100%

Depois de homogeneizados, os excipientes foram submetidos à avaliação de fluxo médio. Para cada excipiente, amostra de 50 g foi passada por um funil de plástico, com diâmetro externo de 2 cm, por cinco vezes e anotou-se o tempo médio em segundos (s) do fluxo dos mesmos.

Preencheu-se o funil com todo o conteúdo de pó e o cronômetro foi disparado no mesmo momento em que a abertura do funil foi liberada. O pó foi coletado em um béquer.

RESULTADOS E DISCUSSÕES
A avaliação do fluxo dos excipientes selecionados está descrita na tabela 5.

Tabela 5 - Valores de fluxo dos excipientes avaliados

Excipiente	Tempo médio (s)	Fluxo médio (g/s)
Celulomax E®	33,67	Aprox. 1,4850
Excipiente 01	35,682	Aprox. 1,4013
Excipiente 10	43,032	Aprox. 1,1619
Excipiente 11	42,90	Aprox. 1,1655
Excipiente 12	18,462	Aprox. 2,7083

De acordo com os resultados apresentados na tabela 5, quanto maiores os valores encontrados de fluxo médio na última coluna, melhores os indicativos de uma boa mistura de excipientes devido ao bom fluxo que os mesmos apresentam. Teoricamente, os adjuvantes mais problemáticos quanto ao fluxo são amido de milho, lactose e manitol, confirmando-se na prática, já que os valores aproximados de 1,4013 g/s; 1,1619 g/s e 1,1655 g/s, respectivamente, referentes aos excipientes 01, 10 e 11 que contém estas matérias-primas como principal componente foram os menores.         O excipiente 12 que é composto por sulfato de magnésio em maior concentração, utilizado nas formulações que contenham ativos higroscópicos apresentou o melhor fluxo dentre os valores e, na prática, confirma-se a facilidade de fluxo que o mesmo apresenta por ser um pó cristalino e, que juntamente com o manitol, apresenta ótima propriedade e capacidade de retenção de umidade.

O Celulomax E® apresentou bom resultado quanto ao fluxo e pode ser misturado completamente com os ativos, conferindo uma rapidez considerável no momento da manipulação de cápsulas, o que é extremamente vantajoso.

Quando testado com fitoterápicos e nutracêuticos que apresentam maior grau de higroscopia como Hipericum perforatum, Cimicifuga racemosa, Epicor, Pomactiv HFI e Gymnema sylvestris, o Celulomax E® apresentou boa capacidade de mistura permitindo mínimas perdas, o que não é possível quando estes ativos são misturados ao restante dos excipientes avaliados. A capacidade de retenção de umidade é tão grande por parte destas substâncias, que, imediatamente após pesagem e mistura deve ser manipuladas/encapsuladas. O Celulomax E® possibilita um tempo maior entre a manipulação destes dois processos, além do que se assegura estabilidade nas formulações.

Em virtude dos resultados encontrados, e também pela tendência de se reduzir o uso de amido comum, lactose e substâncias altamente hidrofóbicas como o estearato de magnésio, sugere-se as formulações de excipientes abaixo relacionadas. O Celulomax E® não possui estes constituintes na sua composição, o que permite a manipulação de cápsulas com segurança a pacientes que possuem problemas de intolerância, bem como não possui substâncias que possuem incompatibilidades descritas em literatura, o que poderia restringir seu uso.

O uso do fosfato tricálcico descrito na literatura seria para veicular na sua grande maioria, ativos de formulações polimitamínicas e minerais, porém como apresenta a incompatibilidade de modificar a dissolução de vitaminas E e  D3, muito comumente utilizadas na manipulação, optou-se por não se padronizar um excipiente que contenha o mesmo (WADE & WELLER, 2003).

Tabela 6- Sugestão de excipiente contendo Celulomax E® e antioxidante

Tabela 6- Sugestão de excipiente contendo Celulomax E^® e antioxidante

Excipiente	Concentração de uso
BHT	0,5%
Celulomax E®	Qsp 100%

Na tabela 6 encontra-se a formulação do excipiente a ser utilizado para veicular ativos que apresentam grupos susceptíveis à reações de degradação como hidrólise e oxidação. Segundo PALUDETTI (2008), em condições normais de mistura (com temperatura e umidade controladas) e tamisação durante o processo de preparação e em condições normais de armazenamento, não há a necessidade de uso de adjuvantes do tipo conservantes e antioxidantes, pois não há umidade capaz de servir como meio de reação para reações de oxidação ou hidrólise, tampouco para propiciar o crescimento microbiano. Mesmo que o fármaco sofra fotoxidação, antioxidantes não o protegerão, mas sim, frascos âmbares, no processo final de embalagem do medicamento. 

O processo de manipulação de cápsulas é diferente do processo de produção de comprimidos por compressão por via úmida, em que a quantidade de água e umidade podem sim causar reações ou proliferação microbiana. Mesmo quando a compressão é por via seca, a umidade residual é vaporizada no momento da compressão, o que pode causar problemas. Além disso, no comprimido, a proximidade das partículas é tão grande que a camada de umidade que reveste cada uma se funde com as de outras e, em longo prazo, podem causar reações indesejáveis. Em cápsulas manipuladas ou pós a granel, isto praticamente não ocorre, desde que garantidas suas condições de armazenamento. Portanto, fica à critério do farmacêutico a opção por usar ou não este tipo de adjuvante, ficando claro que, nem sempre os adjuvantes utilizados no produto comercial (de referência) são os mesmos utilizados quando se quer eleger um excipiente para um determinado insumo. À exemplo disto, muitos medicamentos comerciais trazem na composição da mistura de adjuvantes o HPMC, com o objetivo de se realizar liberação prolongada. A indústria tem condições, por meio de toda uma aparelhagem qualificada e certificada para prever qual será o retardo obtido, podendo inclusive inviabilizar o medicamento. O HPMC é um caso na manipulação que somente por meio de testes terceirizados pode ser utilizado com segurança. Tabela 7 - Sugestão de excipiente contendo Celulomax E® e molhante aniônico

Excipiente	Concentração de uso
Lauril sulfato de sódio	0,5%
Celulomax E®	Qsp 100%

Tabela 8 - Sugestão de excipiente contendo Celulomax E® e molhante não-iônico

Excipiente	Concentração de uso
Tween 80	0,5%
Celulomax E®	Qsp 100%

Os molhantes devem ser utilizados a fim de se melhorar a solubilidade dos fármacos pertencentes às classes II e IV no SCB. Como pra alguns fármacos é bastante crítico a questão de grau de ionização/interação, sugere-se utilizar os dois e avaliar, por meio da estrutura química qual o melhor a ser utilizado. Caso trabalhe-se com algum fármaco que não esteja incluso no SCB, sugere-se avaliar os valores de logP dos mesmos, a fim de se avaliar  o grau de polaridade.

No geral, para medicamentos classe I e fitoterápicos, pode-se utilizar apenas o Celulomax E®, sem adição de nenhum outro adjuvante. Para os de classe III que possuem boa solubilidade, mas baixa permeabilidade recomenda-se utilizar desintegrantes. Como o Celulomax E® já possui a croscarmelose sódica em concentração ideal, deve-se evitar o uso de outro desintegrante, o que pode alterar a biodisponibilidade do medicamento.

Com o Starch 1500® não se teve experiência prática para verificação do fluxo, portanto, pode-se sugerir formulação com o mesmo utilizando-o como diluente principal para cáspulas contendo fitoterápicos, usando ácido esteárico na concentração de até 3% como lubrificante e dióxido de silício coloidal como dessecante à 1%. CONCLUSÃO
A escolha de excipientes na farmácia magistral depende de estudos de pré-formulação a fim de se garantir a estabilidade e biodisponibilidade dos medicamentos veiculados em cápulas gelatinosas duras. O conhecimento sobre o Sistema de Classificação Biofarmacêutica é fundamental neste processo.

O Celulomax E® e o Amido pré-gelatinizado possuem propriedades boas de fluxo o que facilita o processo da encapsulação. Além disto, são excipientes que sofreram mudanças industrialmente, permitindo com que suas principais características como diluente, aglutinante e desagregante fossem aprimoradas, facilitando a questão de preparo de vários excipientes na farmácia. E como vantagem adicional não possuem estearato de magnésio e lactose, comumente utilizados e que podem vir a ocasionar uma série de problemas ao paciente que os utiliza.

Para fármacos críticos, como a maioria dos fitoterápicos, o Celulomax E® mostrou-se ser bom diluente. Como são ativos em que dificilmente entram no SCB, tem-se muito pouca informação sobre a solubilidade e biodisponibilidade dos mesmos. Como na sua maioria são ativos pouco ou nada solúveis em água, o uso deste excipiente que contém um desintegrante que melhore esta questão e um lubrificante de ótimo fluxo permitindo mínimas perdas mostra-se ótima alternativa para uso em farmácia magistral.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GIL, E.; BRANDÃO, A.L. Excipientes: suas aplicações e controle físico-químico. 2 ed. São Paulo: Pharmabooks Editora, 2007.
PALUDETTI, L.A. Farmacotécnica de cápsulas manipuladas em farmácia. Revista RX. v, 01, p. 3-21, 2008.
WADE, A.; WELLER, P. J. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed. Washington: American Pharmaceutical Society of Great Britain, 2003.