Metabolismo do gligogênio

Enfermagem

01/01/2008

Introdução

Os depósitos disponíveis de glicose para suprir os tecidos com uma fonte de energia oxidável são encontrados principalmente no fígado na forma de glicogênio. Uma Segunda maior fonte de glicose é o glicogênio do músculo esquelético. Contudo, o glicogênio muscular não é disponível para outros tecidos, uma vez que o músculo não possui a enzima glicose 6-fosfatase.

O principal local de consumo de glicose diário (75%) é o cérebro através da via aeróbica. A maior parte da energia restante é utilizada por eritrócitos, músculo esquelético e cardíaco. O corpo obtém glicose através da dieta ou da via da gliconeogênese. A glicose obtida a partir destas duas fontes primárias permanece solúvel nos fluídos do corpo ou é estocada na forma polimérica denominada glicogênio. O Glicogênio é considerado a principal forma de depósito de glicose e é encontrado, principalmente, no fígado e músculo e, secundariamente, nos rins e intestinos. Com mais de 10% do peso constituído de glicogênio, o fígado tem a maior concentração específica deste composto estocado.

O músculo tem menor quantidade de glicogênio por unidade de massa de tecido, mas, considerando-se que a massa do músculo é muito maior do que a do fígado, o glicogênio total do músculo é cerca de duas vezes maior que a do fígado. O estoque de glicogênio no fígado é considerado o principal tampão de níveis de glicose no sangue.

Glicogenólise

A degradação dos estoques de glicogênio (glicogenólise) ocorre através da ação da glicogênio fosforilase. A ação desta enzima é remover fosforoliticamente um resíduo de glicose a partir da quebra de uma ligação a-(1,4) da molécula de glicogênio. O produto desta reação é a glicose-1-fosfato. As vantagens desta reação através de um passo fosforolítico são:

- A glicose é removida do glicogênio em um estado ativado (fosforilada) e isto ocorre sem hidrólise de ATP.

- A concentração Pi nas células é alta o suficiente para dirigir o equilíbrio da reação no sentido favorável.

A glicose-1-fosfato produzida pela ação da fosforilase é convertida em glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase: esta enzima, como a fosfoglicerato mutase da via da glicólise) contém um aminoácido fosforilado no sítio ativo (no caso da fosfoglico mutase é um resíduo de serina). O grupo fosfato da enzima é transferido para o C-6 da glicose-1-fosfato gerando a glicose-1,6-fosfato como intermediário. O fosfato no C-1 é, então, transferido para a enzima regenerando-a e liberando glicose-6-fosfato.

A conversão de glicose-6-fosfato para glicose, que ocorre no fígado, rim e intestinos, pela ação da glicose 6-fosfatase, não ocorre no músculo esquelético devido à falta desta enzima. No fígado, a ação desta enzima conduz a glicogenólise para geração de glicose livre e a manutenção da concentração desta no sangue.

A fosforilase não remove resíduos de glicose a partir das ligações a(1,6) do glicogênio. A atividade da fosforilase cessa a quatro resíduos de glicose do ponto de ramificação. Para a remoção de glicose destes pontos é necessária a ação da enzima desramificadora (também conhecida por glucan transferase que contém duas atividades:glicotransferase e glicosidase.

A atividade de transferase remove um bloco de três glicosilas de uma ramificação para outra. A glicose em uma ligação a(1,6) da ramificação é removida pela ação da glicosidase. Teoricamente, a glicogenólise ocorre no músculo esquelético e pode gerar alguma glicose livre para entrar na corrente sanguínea. No entanto, a atividade da hexocinase no músculo é alta e a glicose livre é imediatamente fosforilada e entra na via glicolítica.
Regulação da Glicogenólise

A glicogênio fosfatase é uma enzima homodimérica que existe em dois estados conformacionais distintos:uma T (tenso, pouco ativo) e R (relaxado, muito ativo). A fosforilase é capaz de ligar ao glicogênio quando a enzima está no estado R. Esta conformação é acentuada pela ligação de AMP e inibida pela atividade de ATP ou glicose-6-fosfato. A enzima é também submetida a modificações covalentes por fosforilação como meio de regulação da sua atividade.

Em resposta à diminuição de glicose no sangue, as células do pâncreas secretam glucagon que liga-se a receptores na superfície celular no fígado e algumas outras células. Células do fígado são primariamente alvos para a ação deste hormônio peptídeo. A resposta das células à ligação do glucagon nos receptores é a ativação da enzima adenilato ciclase que está associada com o receptor.

A ativação da adenilato ciclase leva a um grande aumento na formação de AMPc. A ligação de AMPc à subunidade regulatória da proteína cinase A (PKA) leva à liberação e subsequentemente ativação da subunidade catalítica. A fosforilação da fosforilase cinase ativa a enzima que volta a forma b da fosforilase. A fosforilação da fosforilase- b acentua sua atividade em direção a uma quebra de glicogênio.

A rede resulta em uma larga indução da quebra de glicogênio em resposta a ligação de glucagon nos receptores celulares. Esta cascata idêntica de eventos ocorre em células do músculo esquelético. Entretanto, nestas células a indução da cascata é resultado da ligação da epinefrina aos receptores da superfície das células musculares. A epinefrina é liberada da glândula adrenal em resposta a sinais neuronais, indicando uma imediata necessidade da utilização de glicose no músculo.

As células musculares não possuem receptores para glucagon. A presença dos receptores de glucagon nestas células tornaria fútil qualquer via, uma vez que o papel do glucagon é aumentar a concentração de glicose no sangue e as reservas de glicogênio do músculo não podem contribuir para os níveis de glicose sanguíneo.

A regulação da atividade fosforilase cinase é também afetada por dois mecanismos distintos envolvendo íons cálcio. A habilidade dos íons cálcio para regular a fosforilase cinase é através da função de uma das subunidades desta enzima. Uma das subunidades desta enzima é a proteína "ubiquitous", calmodulina . A calmodulina é uma proteína de ligação ao cálcio. A ligação induz uma mudança conformacional na calmodulina que acentua a atividade catalítica da fosforilase cinase para o substrato, a fosforilase-b. Esta atividade é crucial para o acentuamento da glicogenólise nas células musculares quando a contração do músculo é estimulada pela acetilcolina da junção neuromuscular. O efeito da liberação de acetilcolina dos terminais nervosos e da junção é despolarizar a célula muscular, levando ao aumento da liberção de cálcio sarcoplasmático, ativando a fosforilase cinase.

A Segunda via, mediada por Cálcio, para a ativação da fosforilase cinase é através da ativação de receptores a-adrenérgicos pela epinefrina. Diferente dos receptores b-adrenérgicos, os quais são agrupados pela ativação da adenilato ciclase, os receptores a-adrenérgicos são agrupados através de proteínas Proteína G, que ativam fosfolipase c (PLC-g). Ativação de PLC-g induz à hidrólise aumentada de fosfatidil-inositol 4,5- bifosfato (PIP2) de membrana, os produtos são inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O DAG ativa a proteína cinase c (PKC), uma enzima que fosforila numerosos substratos, um deles é a glicogênio sintase. IP3 liga a receptores da superfície da membrana do retículo endoplasmático, induzindo a liberção de Cálcio. Este, então, interage com calmodulina, resultando na ativação de fosforilase cinase. O cálcio também ativa a PKC em conjunto com DAG.

No sentido de terminar a atividade das enzimas da cascata de ativação da glicogênio fosforilase quanto as necessidades do corpo são encontradas, as enzimas modificadas necessitam ser desmodificadas. No caso da ativação induzida por cálcio, o nível deste íon liberado dos estoques musculares terminará quando a chegada de impulsos nervosos cessar. A remoção de fosfatos na fosforilase cinase e fosforilase-a é executada pela fosfoproteína fosfatase 1 (PP-1).

Síntese de Glicogênio

A síntese do glicogênio a partir da glicose é executada pela glicogênio sintase . Esta enzima utiliza UDP-glicose como um substrato e o estado final não reduzido do glicogênio com outro substrato. A ativação de glicose para ser usada pela síntese de glicogênio é executada pela UDP-glicose pirofosforilase . Esta enzima troca o fosfato do C-1 da glicose-1-fosfato por UDP. A energia da ligação fosfoglicosil da UDP-glicose é utilizada pela glicogênio sintase para catalisar a incorporação de glicose em uma molécula pré-existente do glicogênio. UDP é subsequentemente liberado da enzima. As ramificações a-(1,6) na glicose são formadas pela ação da amilo-(1,4-1,6)-transglicosilase , também designada por enzima de ramificação. Esta transfere um fragmento terminal dos resíduos 6-7 da glicose (de um polímero de no mínimo 11 resíduos de glicose) para um resíduo interno na posição hidroxil C-6.

Até recentemente, a fonte da primeira molécula de glicogênio que podia atuar como um primer na síntese de glicogênio era desconhecida. Recentemente, foi descoberto que uma proteína conhecida com glicogenina está localizada no centro da molécula de glicogênio. A glicogenina tem uma propriedade incomum de catalisar a sua própria glicosilação, fixando o C-1 da UDP-glicose por um resíduo de tirosina na enzima. A glicose fixada pode servir como um primer requerido pela glicose sintase.
Regulação da Síntese do Glicogênio

A glicogênio sintase é uma enzima tetramérica consistindo de 4 subunidades idênticas. A atividade desta enzima é regulada por fosforilação de resíduos de serina nas subunidades proteícas. A fosforilação da enzima reduz a atividade "favorável" da UDP-glicose. Quando no estado não fosforilado, a glicogêno sintase não requer glicose-6-fosfato como um ativador alostérico; quando fosforilada, ela requer. As duas formas da glicogênio sintase são identificadas pela mesma nomenclatura como usadas para a glicogênio fosforilase. A forma não-fosforilada e mais ativa é a a-sintase e a fosforilada e dependente da glicose-6-fosfato fosforilada é a b-sintase.

Os efeitos da PKA no PP1 são os mesmos descritos sobre a regulação da glicogênio fosforilase. As outras enzimas mostradas para diretamente glicogênio sintase fosforilada são a proteína cinase 3 (GSK-3) e duas formas da caseína cinase (CK-I e CK-II). A enzima PKC é ativada por íons Ca2+ e por fosfolipídeos, primariamente diacilglicerol (DAG). O DAG é formado pela hidrólise receptor-mediada de fosfatidilinositol bifosfato (PIP) de membrana.

A fosforilação da sintase ocorre em resposta `a ativação hormonal da PKA. Uma das maiores atividades cinase na sintase é a sintase fosforilase; contudo, pelo menos cinco enzimas adicionais foram identificadas que fosforilam a glicogênio sintase diretamente. uma das enzimas é a própria PKA, uma importante enzima que é ativa independentemente do aumento dos níveis de AMPc. Esta enzima é a glicogênio sintase cinase 3 (GSK3). Cada evento de fosforilação ocorre em resíduos distintos de serina, o que pode resultar em um estado progressivamente aumentado de fosforilação da sintase.

A atividade da glicogênio sintase pode também ser afetada pela ligação da epinefrina a receptores a-adrenérgicos através de uma via semelhante à descrita sobre a regulação da glicogênio fosforilase.

Quando estimula-se receptores a-adrenérgicos ocorre um aumento na atividade de PLC com um resultante aumento na hidrólise de PIP2. Os produtos da hidrólise são DAG e IP3. Conforme descrito para a glicogênio fosforilase, DAG e os íons Ca2+ liberados pelo IP3 ativado por PKC, a qual fosforila e inativa a glicog6enio sintase. respostas adicionais por cálcio são a ativação da proteína cinase depentente de calmodulina que também fosforilam a glicog6enio sintase.

Os efeitos destas fosforilações são:

1)Afinidade decrescente da síntese por UDP-glicose;

2) Afinidade decrescente da síntese por glicose-6-fosfato;

3) Afinidade crescente da síntese por ATP e Pi.

A reconversão da sintase-a requer fosforilação. Isto é realizado predominantemente pela proteína fosfatase-1 (PP1), a mesma fosfatase envolvida na defosforilação da fosforilase.

A atividade da PP1 é também afetada pela insulina, o hormônio pancreático exerce um efeito oponente que o causado pelo glucagon e epinefrina. isto torna-se óbivio, uma vez que o papel da insulina é aumentar a captação de glicose do sangue.

Fonte: http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/prodabi3/grupos/grupo5/capa.html